吲哚氰绿代谢试验在肝脏病变中的应用及进展

贾信奇 苏志雷 赵俊杰 周文佳 邰升

目前肝脏良恶性肿瘤临床治疗方法依然是手术切除病灶， 术后发生肝衰竭风险的预测主要依赖术前肝储备和残余肝体积。吲哚氰绿通过静脉给药后快速与蛋白质结合,不被肝脏以外脏器的组织吸收，精准的评估肝脏储备功能。综合应用ICG代谢试验、Child-Pugh分级与MELD评分于肝脏，为评估手术的风险、选择手术方式、辅助术中精准切除病灶，都有一定的帮助。从而提高病人术后生活质量和延长术后生存时间。本文就ICG在肝脏病变中的应用作一综述。

在中国各类型肝脏疾病影响逾3亿人[1]。全球每年有超过850,000例确诊肝癌，其中肝细胞癌(HCC)约占90%[2]。肝癌是中国第二大常见癌症。目前首选的肝脏良恶性肿瘤临床治疗方法是手术切除病灶[3]。近年来，尽管在手术操作技巧和围手术期管理方面取得了一些进展,但术后发生肝功能衰竭仍是造成患者早期死亡的主要原因，并影响远期生存率。

由于中国肝癌患者多合并病毒性肝炎、肝硬化病史,致术后残留肝细胞功能明显低于正常生理状态。如何精准评估术前肝功能储备，防止术后发生肝功能不全甚至肝衰竭成为肝胆外科医生急需解决的问题[4]。

众所周知，对术后发生肝衰竭风险的预测主要依据术前肝储备和残余肝体积。常规评估肝脏功能的指标主要有[5]：1、肝脏生化试验：包括酶学(AST、ALT)、凝血酶原时间、 胆红素及白蛋白等；2、临床综合评分系统：包括Child-Pugh分级、终末期肝病模型(model for end stage liver disease，MELD)评分等；3、影像学技术测量肝解剖体积：包括计算机断层扫描CT。上述的检查在精准评估术前肝细胞损害程度和储备能力方面均存在各自局限性。临床上需要准确并切实可行的评估肝储备功能方法，对降低术后并发症将给予相应的临床指导。

一、吲哚氰绿(ICG)代谢试验

吲哚氰绿(Indocyanine Green，ICG)是一种小分子造影剂,通过静脉给药后快速与血浆蛋白结合,经正常肝细胞代谢后，再以非结合形式分泌到胆汁中，经肠道排出体外,代谢产物不经过肝肠循环与生化转化,不被肝脏以外脏器的组织吸收,亦不经肾脏等其他形式代谢，可适用于对肝脏功能的评估与肿瘤的可视化，是一种安全无毒、水溶性的人工合成检测剂[6]。有学者认为，具有正常功能的肝细胞总和代表实际肝储备量，其中包括肝脏的生物转化、代谢和解毒功能、分泌胆汁、糖和蛋白质等物质代谢、肝脏血流动力学变化和肝脏的总体积等一系列相关指标[7]。由于肝脏细胞被病毒损伤时其代谢功能下降，据此，在手术前可通过静脉给予一定含量的检测剂，评估肝脏细胞的代谢能力。目前临床常用ICG十五分钟代谢率(ICGR15)来计算相对ICG浓度的变化，作为传统肝功能储备检查的有力补充。

二、 ICG在肝脏良性肿瘤中的应用及进展

肝血管瘤占良性肝肿瘤的84%，肝功能大多数在正常范围内，几乎没有肝炎及肝硬化的病史。如预计术后残肝体积较小时，为了预防术后肝功能不全，术前应对肝脏储备功能进行测定，评估施行手术的风险高低和患者的耐受力大小。ICG的敏感性检测对轻微肝损害的评估是有限的，肝血管瘤侵及局限，不破坏病变部位以外的正常肝细胞功能，基本上很少影响肝细胞对ICG的摄取。当肝血管瘤合并肝脏基础疾病如乙型肝炎病毒、慢性肝病病史者，ICGR15会升高，此时ICG代谢试验在肝血管瘤切除中，可能作为一个假阳性指标出现。也有研究学者认为, 肝脏良性病变较少破坏肝细胞，大多数情况下不存在肝储备功能减少的问题,只有肿瘤体积较大时可以压迫肝脏，导致肝血管循环障碍，影响正常肝细胞的解毒和代谢过程，因此术前肝功能检查的临床意义不大。笔者认为对于手术切除的肝体积较多的患者，可以术前行ICG代谢试验来评估全肝功能，为设计手术方案，合理掌握肝脏切除的段数，使手术更具有安全性，尽量避免术后导致的肝功能不全等并发症有一定的帮助。对于肝功能正常的患者，手术切除的肝体积最大限度占全肝体积的70%[8]。所以笔者认为ICG代谢试验对于超大肝血管瘤的外科治疗仍具有一定的临床应用价值，但具体应用尚有争议。

三、ICG在肝脏恶性肿瘤中的应用及进展

(一)、ICG在肝癌开腹手术的应用 鉴于我国肝癌患者的肝炎感染的特殊性，肝脏储备功能不同程度的受损。近年来推出的非侵入性脉搏染料光密度法(pulsedyedensitometry PDD)，其具有迅速检出、损伤小等优点，从而得到临床医师的关注, 由于技术原理成熟、设备完善、操作简单，在床旁即可完成，效果良好，具有广泛的临床应用前景[9-10]。在正常肝脏，静脉注射ICG20min, 会有超过90%的试剂从血中快速清除。连续检测可显示出血中ICG含量变化的曲线。但代谢率在十五分钟后趋于平稳，所以ICGR15几乎被认为是对肝功能储备动态评估的最理想指标。正常值ICGR15应<12.1%。Thomas等通过20例接受解剖性肝切除术的患者，证明ICGR15代谢试验准确的反映肝储备，降低肝衰竭的发生率[11]。

肝癌合并肝硬化患者的肝功能有显著差异。临床上，Child-Pugh分级和MELD评分用于评估肝脏的功能状态。Child评分系统虽具有计算方便等优点，但经过反复的临床实践，国内外学者认识到其带来的局限性，尽管它反映了肝实质破坏的严重程度，但不能准确的表达受到手术创伤后的肝储备功能潜在缺陷的情况，涉及对腹腔积液和肝性脑病的评定还具有一定的主观性。近年来，国内肝脏研究组根据Child-Pugh分级和ICG代谢试验综合评估制定了肝切除的段数。秦华等也指出，Child-Pugh分级与ICG代谢试验之间有明显的相关性，通过Child-Pugh分级，可以选取符合手术指征的患者，通过ICG代谢试验测量肝储备功能，为手术计划的制定提供参考[12]。应用上述方法，目前也将会存在一定的局限性，剩余的肝体积不一定全部表示余肝功能，需要更精准的计算术前肝脏储备功能。 MELD评分计算公式为R= 9.6ln[肌酐(mg/dL)]+3.8ln[胆红素(mg/dL)]+11.2ln(国际标准化比值)+6.4(病因:胆汁性或酒精性为0，其他为1)，R值界线为9，R值越高，手术风险越高，存活率越低 ，是在Child的分级基础上增加了对肾脏功能的评估，是一种替代临床评分系统，其具有方便、快速 、客观等特点 ，因此可以提高预后的准确性[13]，该评分系统更适用于中晚期的肝癌患者。谭俊等通过选取102例肝癌病人，进行分析得出MELD评分和ICGR15存在明显的正相关性，当肝功能下降时，MELD的R值与ICGR15的值越大，术后死亡率越高[14]。虽然当前广泛使用的Child-Pugh分级和MELD评分是对肝储备功能简单而实用的评估，但它们的准确性对于现代精准肝脏外科手术的实际需要已经不能满足了，随着医疗技术的进步，ICG代谢试验的引入，比Child-Pugh分级更具显著的客观性[15]，可以弥补MELD评分不涉及切除肝脏体积这个信息的缺陷，ICG指导肝脏可切除范围大小及预后判断的价值已经得到充分证实。笔者认为ICG代谢的快慢除受到肝细胞受损的量和肝细胞功能的影响,还受到肝脏有效的循环血流量、胆管代谢的影响，会影响ICG试剂的代谢，所以只能近似等于肝细胞总量,反映肝储备功能存在一定的误差，在极限肝切除时，为了更准确计算肝储备，将是未来医生面临的挑战。

(二)ICG在肝癌介入治疗的应用 对肿瘤较大、存在转移性肝癌的患者，介入治疗是一种可选的治疗方式。但介入治疗导致肝癌肿瘤坏死的同时，也破坏正常的肝细胞，可导致术后严重的并发症如肝衰竭等。因此，选择手术前应对肝储备进行评估，有利于降低术后并发症的发生。戚诚等[16]将肝癌患者行肝动脉化疗栓塞手术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)，手术前后分别做生化学检查，以获得AST、ALT、Alb、PT、TBil等指标与ICGR15指标相比较，得出结论:白蛋白与ICGR15呈负相关，PT和TBil与ICGR15呈正相关，由此得出ICG代谢试验可作为介入术后对肝脏功能影响的指标，与肝衰竭具有显著的相关性。但AST、ALT与ICGR15无相关性，并非所有的生化指标都与ICGR15的检测结果一致。所以介入之前需要充分了解患者的全身情况、肝脏功能、肿瘤大小、部位、数目，是否侵及血管等，综合评估是否可选择TACE治疗。笔者认为肝癌患者选择介入治疗，特别是手术后剩余肝体积较少的患者，再次选择介入治疗之前，都要评估肝储备功能。

(三)ICG在腹腔镜下肝癌切除的应用 尽管肝切除术在治疗肝细胞癌和结直肠癌肝转移中起着主导作用，但对微小肿瘤的术中精确切除仍存在不足。目前微创手术的主要缺点为有限的可视性和缺乏肝表面的触知性，因此新的术中成像技术将进一步提高腹腔镜肝切除术的准确性。有手术团队在肝癌开腹手术时把ICG代谢试验应用于术中，可以通过使用近红外荧光系统观察残留在癌组织中的ICG的荧光来可视化肝癌[17]。在分化良好或中分化的肝癌组织中，尽管癌症进展导致的胆汁代谢的功能和(或)结构破坏，但癌组织仍保留对ICG的门静脉摄取，术中可以很容易地通过肝脏表面的荧光成像在切除前和切除标本的切割表面上进行鉴定。这是通过观察肝细胞癌组织和转移性肝癌使胆汁分泌受损区域的荧光来实现[18]。Ishizawa 等[17]通过术中使用近红外光照相机系统，对 37例肝癌和12例结直肠癌肝转移患者，术中静脉注射ICG，通过荧光显像不可视觉辨别的小肝癌，证明了ICG荧光成像可高敏感度的识别小肝癌，提升了病变RO切除率和手术分期的精准性。ICG荧光成像是一项操作简单的技术，但由于近红外光进入组织的深度不超过10 mm的缺点，可与术中腔镜超声一起联合应用，更准确的发现深层次的病灶，尽管在检测位于深处的癌症方面存在此限制，但术中ICG荧光成像仍然有很大的应用潜力。笔者认为根据肝硬化的严重程度不同，打入造影剂的时间是有一定区别的，还有如何解决过敏反应，能否提高成像高分辨率减少单次检测剂量与时间，都将是将来研究热点，随着越来越多的应用腹腔镜微创手术方式，ICG荧光成像技术具备对微小病灶的识别，肿瘤标记等优势，将成为在腹腔镜肝癌切除术中必不可少的辅助检查手段。

四、ICG在肝移植中的应用及进展

肝移植是对于不能切除的肝病患者和肝功能不能耐受者的可靠的治疗方法之一。选择合适的供体是提高肝移植的成功率的先决条件，在活体肝移植时，视供肝者个体差异，一般需要供肝体积的一半，剩下的肝脏可在半年内再生，为预测早期术后发生肝功能不全、肝衰竭等一系列并发症，术前应评估供肝功能。ICG代谢试验以极高的准确性和敏感性评估供体的功能，以此确定肝储备功能和肝切除的安全限度[19]。对患者肝移植术后存活率的充分性的评估可以综合标准肝脏体积。目前临床上已有参数，特别是ICGR15联合CT肝体积的计算，可为肝切除范围提供参考依据，如果ICGR15<10%，可行50%全肝体积的切除，避免肝移植术后供体的一系列不适症状，甚至死亡，应该慎重选择供肝。据Levesque等[20]研究，得出ICG代谢试验应用于评估肝脏储备功能时，预测供体肝脏移植后的早期移植物功能状态和死亡率。笔者认为肝移植目前还处于医学难以攻克的难题，但ICG的应用降低移植后的肝功能不全、肝衰竭等并发症，起到一定的作用。

五、结论与展望

综上，目前采用ICG代谢试验能准确反映肝储备功能和有效肝循环血流量，对良恶性肝脏肿瘤的精准外科切除均有良好的临床指导意义，为判断手术时机、选择手术方式、术中精确切除的辅助、判断术后恢复状态具有一定的帮助，补充了临床综合评分系统等常规肝储备功能评估试验的缺点，我们相信，随着ICG代谢试验不断在肝脏疾病各个领域的应用，该试验的临床应用价值将逐渐被证实并完善。