非酒精性脂肪性肝病合并多囊卵巢综合征相关研究进展

唐颖悦 雷晓红 李静 茅益民

作者单位：200001 上海交通大学医学院附属仁济医院消化科，上海市消化疾病研究所

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和多囊卵巢综合征(PCOS)分别是代谢综合征(MetS)累及肝脏、卵巢的表现，近年来NAFLD合并PCOS发病率不断升高，“肝-卵巢轴”研究表明NAFLD与PCOS间存在相似的发病机制，临床表现以及治疗措施。本文主要综述NAFLD合并PCOS流行病学、发病机制以及临床管理治疗。

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是目前最常见的慢性肝脏疾病，尽管各地域报道不一，但整体上普通人群中的发病率约为25%。肥胖和2型糖尿病人群中的发病率更高，可达到75%[1]。其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、NASH相关肝硬化，甚至与肝癌发生有关。

现有证据表明，除肝脏病变外，NAFLD常伴随多种肝外并发症，如与多种内分泌代谢性疾病相关，其中包括多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)。作为生育期女性最常见的内分泌生殖系统疾病，PCOS的发病率约为9%～18%，以高雄激素血症和慢性无排卵为主要特征，并伴有卵巢囊肿、多毛症及凝血功能异常等表现。目前，NAFLD和PCOS分别被认为是代谢综合征(metabolic syndrome,MetS)累及肝脏、卵巢的表现。鉴于两者相似的发病机制，专家由此提出“肝-卵巢轴”的概念。本文将综述NAFLD合并PCOS的相关研究进展。

一、NAFLD合并PCOS的流行病学

流行病学研究显示，女性NAFLD确诊患者中PCOS检出率约为50%～70%，显著高于非NAFLD的普通人群[2]。Brzozowska等研究发现，14例育龄期NAFLD女性PCOS检出率为71%，其中9例出现高雄激素血症，并伴有肝脏性激素结合球蛋白(steroid hormone binding globulin,SHBG)水平降低，7例出现游离睾酮和黄体生成素(luteotropic hormone,LH)水平升高[3]。 Vassilatou等人研究表明，超声诊断为NAFLD的年轻女性患者中，PCOS检出率为43.7%，显著高于非NAFLD患者的23.1%[4]。

同样，PCOS患者中NAFLD的发生率也显著高于非PCOS患者。2018年英国初级保健数据库显示，PCOS患者每年每万人NAFLD发生率为9.2，显著高于正常人群的3.9[5]。2017年来自中国的横断面研究报道，中国PCOS患者中NAFLD检出率(超声诊断)为56.23%，显著高于正常人群的38%[6]。2014年的荟萃分析总结了不同地域PCOS患者中NAFLD的发生率，其中，美国NAFLD发生率为55%，智利为41.5%，而巴西则高达73.3%；欧洲、亚太、美洲NAFLD发病率的危险比值比分别为2、2.32、2.96，并认为PCOS患者NAFLD的发生可能受遗传、种族、饮食运动习惯以及NAFLD诊断方法等多因素影响[7]。

二、NAFLD合并PCOS的发病机制

(一)遗传因素 就NAFLD而言，GWAS研究发现，PNPLA3基因I148M多态性与肝内脂肪堆积有密切联系，促进疾病向NASH以及肝纤维化方向进展。此外，也有研究提示GCKR rs780094基因与亚洲人群NAFLD发病有关[8]。事实上，目前报道的与NAFLD发生相关的基因有多种，而且一些基因与NAFLD的严重程度相关。就PCOS而言，已有荟萃分析显示东亚地区女性FTO基因rs9939609位点与PCOS疾病密切相关。已有证据表明，在中国人群中至少有4个PCOS易感位点与欧洲人群相同，这说明不同种族间存在相同的易感基因。然而，目前尚无导致NAFLD与PCOS发生的共同易感基因的相关报道，也缺乏NAFLD合并PCOS的相关GWAS研究，因此，目前并不清楚NAFLD合并PCOS的共同遗传易感性。将来的研究可着重于NAFLD与PCOS间基因关联及潜在作用价值，来了解两者的共同遗传易感因素。

(二)环境因素 多吃少动的不良生活方式是肥胖和胰岛素抵抗的主要原因。BMI超过25 kg/m2的人群，尤其出现内脏脂肪堆积时，胰岛素抵抗、代谢以及生殖功能紊乱的风险显著增加。肥胖人群的NAFLD发生率达到75%，过度肥胖将恶化机体代谢平衡并加快NAFLD进程。与瘦型女性10%的发病率相比，肥胖女性PCOS发病率达到30%。腹型肥胖的PCOS患者更易并发NAFLD。有研究提示，BMI超过25 kg/m2是增加PCOS患者NAFLD发病率的独立因素，肥胖、超重人群的NAFLD发病率的风险比分别为6.98和3.37，这表明在PCOS人群中，BMI的增加会加重NAFLD发生风险以及脂肪肝严重程度[5]。

(三)宿主因素

1.胰岛素抵抗

目前认为，胰岛素抵抗是NAFLD与PCOS的重要发病机制。荟萃分析显示50%～90%的NAFLD合并PCOS患者存在胰岛素抵抗现象，PCOS合并NAFLD的发生与HOMA-IR升高成正相关。

胰岛素抵抗通过增加游离脂肪酸肝内运输造成肝内脂肪堆积，并且阻断线粒体脂肪酸氧化伴随诱发坏死性炎症，促进疾病发展为NASH。同时，高胰岛素血症协同LH刺激卵泡膜细胞分泌睾酮和雄烯二酮，降低SHBG的合成从而加重PCOS患者体内的高雄激素水平，而高雄激素反馈性促进高炎症水平以及PCOS患者的MetS发生发展，形成内分泌代谢的恶性循环。有研究认为，血糖异常是增加PCOS患者NAFLD发病的高危因素，其风险比达到2.56[5]。

此外，胰岛素受体缺陷以及胰岛素信号通路受损可能也参与NAFLD合并PCOS的发生，其中包括胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)。研究提示，IRS-1和IRS-2可影响糖脂代谢以及睾酮激素[9]。另外，有研究指出，参与调节胰岛素的蛋白激酶B亚型(PKB/AKT2)基因多态性与PCOS发病相关，其中包括等位基因位点rs3730051和rs8100018，抑制AKT2激活，可导致卵泡细胞异常生长以及类固醇分泌细胞数量增多，从而出现多囊卵巢和雄激素过多的典型表现；同时，作为肝脏AKT的主要亚型，AKT2可调节肝脏三磷酸磷脂酰肌醇信号通路造成脂质堆积。因此，IRS-1和AKT可以合理解释NAFLD合并PCOS的发生，而且，也有学者推测IRS-1和AKT可作为NASH的独立预测因子。

2.高雄激素血症

高雄激素血症既是PCOS的主要临床表现，在合并NAFLD时，也是加重肝脏病变的重要因素，雄激素水平升高介导脂肪细胞脂毒性是诱发肝损伤的因素之一。研究证明，雄激素下调脂肪和肝脏的低密度脂蛋白受体转录水平，增加体内甘油磷脂和溶血磷脂水平，从而增加肝脏脂肪蓄积。有研究对雌性大鼠进行胰岛素联合人绒毛促性腺激素长期刺激构建高雄激素水平模型，发现雄激素通过Pparα/β-Srebp1/2-Acc1轴诱导脂肪酸从头合成和线粒体β-氧化的失衡，造成肝内不同程度的脂肪变性。雄激素协同胰岛素抵抗通过调节IRS-PI3K-Akt信号轴造成肝内炎症以及凋亡自噬[10]。另外，有研究证实雄激素可通过PKR/eIF2α/GADD153信号转导通路对各种外周细胞包括肝细胞有凋亡作用[11]。与单纯NAFLD患者相比，PCOS伴有脂肪变患者血清凋亡标记物M30水平显著升高，提示PCOS患者高雄激素内环境可能通过凋亡途径促进NASH的进展。此外，发现瘦型PCOS患者体内FAI升高与肝纤维化标志FIB-4有密切联系，这提示高雄激素血症可能诱发肝纤维化的发展。

游离雄激素指数(free androgen index，FAI)与多项代谢标志BMI、腰臀比以及肝酶成正相关,PCOS患者肝酶水平升高与高雄激素血症和多毛症表现相关。PCOS患者肝脂含量增加和NAFLD发生与FAI成正相关，独立于肥胖和HOMA-IR因素。荟萃分析发现，PCOS合并高雄激素血症时，NAFLD发病的危险比值比为2.54。2018年一项PCOS队列研究发现，雄激素过多是增加NAFLD发生率的独立危险因素，血睾酮水平超过3 nmol/L和SHBG水平低于30 nmol/L与NAFLD的发病率增加有关[5]。PCOS合并NAFLD患者接受双侧卵巢切除术可改善其肝功能，证实雄激素对肝脏的负向调节作用。

3.系统性亚临床炎症

MetS通常伴有多种炎症因子水平的显著增高，被认为是系统性的亚临床炎症状态，炎症通过细胞信号转导参与MetS各组分的发生发展从而形成恶性循环。NAFLD以及PCOS患者普遍存在炎症因子水平升高的情况，肥胖PCOS患者体内高水平的促炎症因子如hCRP、IL-6和IL-18可诱发NAFLD的发生，并且IL-6、IL-18表达水平随肝损程度加重而增加[2]。NAFLD和PCOS患者体内均可见TNF-α水平的上调，TNF-α激活下游信号并抑制抗炎症因子脂联素的表达和活性，促进胰岛素抵抗的发生。NAFLD患者体内的脂联素水平普遍降低，与PPAR-α表达成正相关，而与NASH的严重程度呈负相关。PCOS患者体内低水平脂联素、高雄激素血症以及胰岛素抵抗三者密切相关，促进MetS和NAFLD的发病。PCOS患者体内肝细胞特异性分泌蛋白包括CRP和铁蛋白水平升高可说明肝内存在炎症和肝损伤。

三、临床监测和筛查

早期及动态监测、筛查并及时诊断NAFLD合并PCOS是关键，在单纯脂肪肝或脂肪性肝炎阶段进行相应的治疗可以缓解疾病进展。有研究建议女性BMI超过25 kg/m2应进行NAFLD筛查，对于确诊的育龄期女性NAFLD人群应动态监测、筛查PCOS。同样，对于已诊断为PCOS的育龄期女性也应动态监测、筛查NAFLD，尤其是对于PCOS合并肝酶升高者、出现胰岛素敏感性降低或高雄激素血症者、合并Mets者，可通过定期检测转氨酶和超声进行肝脏病变的筛查。由于尚缺乏相关证据，监测的频率目前并不清楚。

有研究认为，预测PCOS患者发生NAFLD时，FAI和hsCRP联合预测准确性优于BMI，今后可纳入大规模的人群样本建立联合预测的最佳界值点。此外，也有研究认为，骨桥蛋白联合FAI及高敏C-反应蛋白可能成为PCOS患者NAFLD的预测新方法。

四、 NAFLD合并PCOS的临床表现及肝内外并发症

NAFLD合并PCOS时，临床上除了可呈现各自相应的临床表现外，相比单一疾病，肥胖更为严重，包括体质量、腰围、BMI、内脏皮下脂肪厚度显著更高；脂质代谢紊乱更为严重，包括甘油三酯、胆固醇、LDL-C显著更高、HDL-C水平更低；胰岛素抵抗包括胰岛素、HOMA-IR水平显著更高。与正常人群或者单纯NAFLD患者相比，NAFLD合并PCOS时，体内激素水平包括总睾酮、游离睾酮、雄烯二酮、FAI明显增高，SHBG水平明显降低，该类患者更易并发代谢综合征及其组分。

(一)肝内病变 多项研究表明，PCOS合并NAFLD患者肝脏组织学有较多的NASH以及纤维化表现，这提示肝脏病变进展更为明显。伴有PCOS的NAFLD患者更有可能发展为NAFLD更为严重的表型，包括NASH、进展期肝纤维化以及肝硬化，这可能与患者体内高炎症因子、高凋亡因子和低脂联素相关。

此外，PCOS合并NAFLD时，出现肝脏相关并发症的风险明显增高。研究发现，PCOS患者发生炎性肝细胞腺瘤事件概率增加，而后者是诱发非肝硬化肝细胞癌的潜在因素。

(二)肝外并发症 NAFLD本身具有诸多的肝外并发症，胰岛素抵抗作为NAFLD和PCOS两者的关键病理生理机制，因此，NAFLD合并PCOS时，需警惕一些肝外并发症风险的增高。已有一些研究探讨了NAFLD合并PCOS时心脑血管事件、2型糖尿病和睡眠呼吸暂停综合征(OSA)等肝外并发症的风险，但是，目前未见对肠道息肉肿瘤、肾脏、甲状腺、骨质疏松等方面的影响。

1)心脑血管事件

NAFLD和PCOS都是发生心脑血管事件的高危因素。尽管Dawson等发现，PCOS合并NAFLD患者与单纯PCOS患者相比，心脑血管危险因素如高血压、血脂、血管内皮功能等并无明显差异，并据此认为NAFLD合并PCOS时并不加重患者心脑血管事件的风险[12]。但是，更多研究普遍认为NAFLD合并PCOS时的心脑血管事件风险升高，而且，作为NAFLD肝外首要并发症，冠心病更应值得重视。

2)2型糖尿病

Brzozowska等报道NAFLD合并PCOS患者发生2型糖尿病的比例约为30%[3]，Cerda等的研究也表明PCOS合并NAFLD时，出现IR者占63.4%，显著高于单纯PCOS女性的35.5%[13]。这些证据提示，NAFLD合并PCOS时，患者发生胰岛素抵抗、糖尿病的风险相当高，临床需密切关注并监测。

3)OSA

对PCOS患者而言，OSA可作为NAFLD发生的独立预测因素，危险比值比达到7.63。多因素logstic回归分析发现，平均睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index) ≥5 ev/h、BMI≥30 kg/m2、HOMA-IR≥2.7可作为NAFLD发生的独立预测因素，OSA更是NAFLD发生以及NAFLD发展更严重代谢模式的独立预测因素。因此，PCOS合并OSA患者更倾向发展为NAFLD，并进展至更严重的代谢状态。

(三)对妊娠的影响 2016年，瑞典的一项研究提示，NAFLD女性患妊娠糖尿病、先兆子痫、剖宫产、低出生体重儿和早产的风险增加，但研究未纳入NAFLD合并PCOS组进行对比研究[14]。有研究表明，PCOS患者外周炎症标志物的升高是独立于超重和肥胖以外的表现，这对共存的NAFLD有一定放大作用，而且，妊娠期间将维持系统性的亚临床炎症状态并且因怀孕情况而加剧，进而可能增加出现不良妊娠结局的风险。

五、NAFLD合并PCOS的治疗

(一)生活方式干预 生活方式干预对PCOS和NAFLD是关键治疗方法。NAFLD/NASH的一线治疗是限制患者卡路里摄入量和改善生活方式以有效减轻5%～10%以上的体重。经生活方式干预有效减重后，PCOS患者的睾酮、空腹胰岛素水平下降，而且，其生殖功能、多毛症有显著改善。也有研究提示，一定强度的锻炼和有效减重后，可改善PCOS患者合并NASH的肝脏组织学，减轻肝内脂肪变和炎症。因此，目前普遍认为有效减重是PCOS合并NAFLD的首要治疗措施，尤其是对于超重和肥胖的患者。

(二)胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂通过降低胰岛素水平改善高胰岛素血症和高雄激素血症，包括二甲双胍和噻唑烷二酮类药物(TZDs)。有研究对PCOS合并NAFLD女性患者进行为期12个月的二甲双胍治疗，研究发现肝酶水平明显降低，HOMA-IR、LH和FAI水平明显下降，同时HDL、雌二醇和SHBG水平显著上升。同时，二甲双胍治疗可有效降低NAFLD合并PCOS患者的代谢综合征发病风险[15]。

TZDs类包括吡格列酮和罗格列酮，通过参与调节代谢增加胰岛素敏感性，刺激游离脂肪酸在脂肪组织的储存减少肝脏脂肪堆积。吡格列酮可改善PCOS患者的胰岛素抵抗和高雄激素血症，并改善卵巢功能，认为可降低心血管疾病的风险。但是，TZDs类药物可导致体重增加和增加心脏毒性的潜在风险，需关注其长期治疗的安全性，而且，在作出选择前应仔细评估其获益和风险。

利拉鲁肽治疗6月后，尽管肥胖PCOS患者PIIINP水平可显著降低，但由于样本量较少，其对PCOS合并NAFLD的治疗效果情况尚不明确。一项双盲对照临床试验中72例肥胖PCOS患者进行利拉鲁肽治疗26周后，通过1HMR光谱以及MRI评估发现可明显降低肝脏脂肪含量和内脏脂肪组织，NAFLD患病率降低66%[16]。

(三)他汀类 他汀类药物作为血浆胆固醇的调节剂常用于治疗MetS。小型研究提示NAFLD患者他汀类药物治疗可改善其肝酶，但组织学改善尚不明确。目前他汀类仅用于治疗NAFLD患者伴随的血脂异常，以降低心脑血管风险。有报道提示，阿托伐他汀和辛伐他汀可改善PCOS患者的代谢，包括游离脂肪酸指数,其中，辛伐他汀对致动脉粥样硬化的脂质表型影响较小但有中等有益效果[17]。

(四)抗氧化剂 PCOS患者服用Omega3脂肪酸，可有效降低肝脏脂肪含量、血压以及甘油三酯水平，但对BMI、ALT、胰岛素抵抗、CRP以及雄激素水平无明显改善。进一步分析，PCOS合并NAFLD时，Omega3治疗后可降低肝脏脂肪、甘油三酯、空腹胰岛素和HOMA-IR评分。也有初步研究提示Omega3联合维生素E可有效降低患者的促炎症因子水平[18]。

小型研究提示，32例肥胖PCOS患者进行400 mg/d，α-硫辛酸为期12周治疗后，可改善多项代谢指标包括血糖、胰岛素、HOMA指数、AST[19]。

(五)抗雄激素治疗 有研究表明，PCOS患者服用含抗雄激素孕激素成分的避孕药后可一定程度降低NAFLD的发病风险[5]，但尚需大样本进行验证并观察对肝脏的影响。

(六)减重手术 有研究探讨了减重手术的作用。PCOS患者接受Roux-en-Y胃旁路手术明显改善肝酶水平[20]，但还需进一步研究肝脏组织学改善情况及对远期的影响。

六、结语

肝-卵巢轴将NAFLD和PCOS两者紧密地联系在一起。流行病学研究提示NAFLD合并PCOS发生风险较高，因此，建议临床医生应早期筛查NAFLD以及PCOS的女性患者，尤其是合并肥胖、MetS或者IR的高危人群，采取合适措施防止肝内及肝外并发症的发生和进展。鉴于目前对于“肝-卵巢轴”的认识尚有限，NAFLD合并PCOS发生发展中的双向作用还有待更深入的研究和探索。