金属-有机骨架及其复合材料在生物医学领域中的研究进展

蒋晓鸽 吴家馨 裴锡波

1.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医学院 成都 610041；

2.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院修复科 成都 610041

金属-有机骨架（metal-organic framework，MOF）也被称为配位聚合物，是一种新型的有机-无机杂化晶态多孔材料，由金属离子或者金属离子簇作为节点，多配位点的有机配体作为连接点，通过配位作用自组装形成高度规则的网状骨架结构[1]，兼有无机材料的刚性和有机材料的柔性特征。MOF核心的选择几乎覆盖了所有金属，其中应用较多的为锌（Zn）、铜（Cu）、铁（Fe）等，不同金属的价态、配位能力不同，可导致MOF的不同性能。有机配体作为骨架，不仅有很好的空间配位节点，而且具有很多潜在的内部特性，使MOF比纯粹的有机物具有更好的分子识别能力。金属元素和有机配体的种类及配位方式的多样性决定了MOF的骨架结构具有无限可能，也决定了其功能的多样性[2]。

与其他多孔材料相比，MOF具有以下特点：极低的密度和极高的比表面积；高孔隙率和结构多样性；可靠的生物相容性及机械稳定性；部分具有不饱和的金属配位键，能进行表面修饰以及结合其他分子等[1]。因此，自1989年首次被Hoskins和Robson[3]发现以来，金属-有机骨架备受关注并逐渐成为多个相关领域的研究热点。

1 种植体表面涂层改性的研究

种植体在生物医学，特别是口腔医学中应用广泛，人工种植牙已成为牙缺失的主要修复方式之一。钛（Ti）金属因其高机械强度、良好的生物相容性和抗腐蚀性，在牙列缺损、缺失的治疗中具有广泛的临床应用[4]。但未经处理的钛金属与骨组织在结构和性质上差异显著，不易形成良好的化学性结合，且不具有抗菌性能，细菌容易黏附、聚集，造成种植体周围炎和种植义齿失败。对种植体进行表面改性从而提高其骨结合力，赋予其抑菌、抗菌的特性，是促使其在体内长期、稳定保留的有效方法，可提高种植成功率。因此，种植体的表面改性成为了该领域的研究热点和难点。

目前已有的种植体表面改性方法包括化学改性、物理改性和生物化学改性[5]。化学改性方法（如阳极氧化法、酸碱处理法等）操作简单，处理后的表面均匀一致。物理改性方法（如打磨、抛光、喷砂、羟磷灰石喷涂法等）可增加种植体表面粗糙度，以增强机械嵌合作用。生物化学改性方法（如层层自组装等）主要依靠生物活性分子的作用，较之物理和化学改性方法更直接、有效，简单、易行，制备条件温和，在口腔材料领域的研究中逐渐受到重视。

近年来的研究表明，MOF可通过在功能界面自组装形成界面的涂层材料，以发挥其不同的功能。

Brunetto等[6]在金（Au）的自组装单层膜片上形成以银（Ag）为金属结构单元的MOF材料，改性后的表面具有亲水性，对体内外细菌生物膜的形成均有良好的抵抗作用。Chen等[7]利用溶剂热法于钛种植体表面原位合成MOF涂层。该涂层以金属Zn为结构核心，以有机物对苯二甲酸为配体，形成高度规则的网状骨架结构。Zn元素与药物分子的双重缓释作用，使惰性的纯钛表面增加了多重生物活性。Zhang等[8]进一步研究了沸石咪唑盐骨架（zeolitic imidazolate framework，ZIF）-8于种植体表面涂层改性后对成骨的影响，结果证明优化配比的ZIF-8修饰热处理钛（zeolitic imidazolate framework-8-modified heat-treated titanium，ZIF-8@AHT）-1/8不仅改善了细胞外基质的矿化和胶原分泌，上调了成骨基因（Alp、Col1、Opg、Runx2）的表达，还促进了小鼠胚胎成骨细胞前体细胞MC3T3-E1中成骨相关蛋白质碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、骨保护素（osteoprotegerin，OPG）的分泌，为临床改善钛种植体的骨结合提供了有利的理论依据。

上述研究结果证实了MOF在涂层改性方面具有广阔的应用前景，但有许多问题尚待解决，如生物相容性和毒性、在生物体环境中的稳定性等。因此，MOF及其复合材料在种植体表面改性的实际临床应用还需要进一步的研究。

2 药物载体领域的研究

近年来，生物技术、蛋白质组学和基因组学等的发展使得多种新药物不断问世。药物作用的发挥和优化依赖于一些可改变药物代谢动力学和药物释放特性、增加组织特异性和生物相容性的药物输送系统。

MOF极高的比表面积和孔隙率有利于多种类型药物的大量负载，其金属与配体之间的配位键也赋予了MOF生物降解性，使MOF可以作为一种良好的药物载体，成为药物控释研究中的热点[9-10]。MOF用于药物载体时，可能造成包括钙（Ca）、Cu、锰（Mn）、镁（Mg）、Zn和Fe在内的11种生物相容性金属在体内存留。研究者[11]在对Fe-MIL-88和Fe-MIL-101的毒性检测中已经获得良好结果，Fe-MIL-88A被批准作为口服补铁剂。自Horcajada等[12]证明MIL-100和MIL-101可作为药物布洛芬的载体之后，多种MOF（如UMCM-1[13]、ZIF-8[14]、MIL-53[15]、UIO-66[16-18]、Cu-BTC[19]等）也陆续被证明具有载药潜力。

近年来，随着对MOF研究的不断深入，研究者合成了一些新型的多孔材料，使靶向药物递送成为可能。叶酸靶向CaZol nMOF是一种有效的抗癌药物[20]，通过与肿瘤叶酸受体特异性结合，靶向释放唑来膦酸盐（zoledronate），抑制肿瘤新生血管系统，抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，在体内可使唑来膦酸盐的直接抗肿瘤活性提高80%～85%。Chowdhuri等[21]制备的UCNP@UIO-66(NH2)/FA是抗癌药物阿霉素的优良载体，且对乳腺癌有潜在的靶向性，有望用于乳腺癌的治疗，可减少药物的不良反应。Nabipour等[22]合成的Zn2(bdc)2(dabco) MOF由具有轮状结构的双核簇组成，该框架内部有较大的三维空间，对庆大霉素有较好的吸收和释放能力，且具有pH敏感性，在酸性介质中释放较快；抗菌活性分析结果表明，加入Zn2(bdc)2(dabco)后，庆大霉素抗菌活性增强。Zn2(bdc)2(dabco)有望作为抗生素靶向控释框架。因此，MOF具有低细胞毒性、良好的生物相容性和可降解性，有可能成为靶向药物递送的新工具。

3 一氧化氮储存的研究

MOF具有极高的比表面积和发达的纳米级孔道，在吸附与分离氢气（H2）、氧气（O2）、二氧化碳（CO2）、一氧化碳（CO）、一氧化氮（NO）等气体方面具有优异的性能。其中，NO能参与多种生理和病理过程，在神经、免疫、心血管和中枢神经系统中作为一种重要的神经递质和调节物质，可用于体内外的抗菌、抗血栓和促进伤口愈合[23]。沸石分子筛目前已被用于吸附、储存NO[24]，但储存量偏低，难以满足临床需要。在NO储存方面，MOF表现出更优越的物理、化学特性[25]，例如MOF能够防止支架等医疗器械表面形成血栓，进而避免危及生命的并发症[26]。目前该领域研究较多的MOF及其复合材料具有高比表面积、含不饱和金属位或胺官能团等特点，主要分为含不饱和金属位的MOF和含胺官能团的MOF。

含不饱和金属位的MOF包括由Cu和均苯三甲酸配位形成的HKUST-1、由钴（Co）、镍（Ni）与二羟基对苯二甲酸配位形成的M-CPO-27以及MIL-100(Al)等[25,27]。每个活化后的不饱和金属位可以结合1个NO分子，在水的触发下释放。由于不饱和金属位的种类有限，MOF种类较少。Xiao等[28]测量了NO在HKUST-1中的吸附量，结果证明其吸附能力明显大于沸石、活性炭等其他多孔性固体，但NO与不饱和金属Cu之间的作用力太强，释放效果不理想，且铜离子的毒性作用限制了其在生物医学领域的应用。随后，Katharina等[29]将H3btc与其他物质结合，设计出结构与HKSUT-1相似但胺基功能化的MOF，并命名为UHM-36、UHM-37、UHM-38、UHM-39，它们不仅可以通过不饱和金属位结合NO，也可形成NONOate结构，吸附效能优于HKUST-1，并且释放效果更理想。但是，在增加材料对NO的吸附能力的同时降低金属离子毒性仍面临着诸多挑战。

含胺官能团的MOF包括了配体含有胺基的IRMOF-3和UMCM-1-NH2等[25]，胺官能团可与2个NO分子结合形成NONOate结构，在适宜的pH条件下与水汽接触后分解出NO。在Nguyen等[30]和Cohen等[31]的实验中，IRMOF-3和UMCM-1-NH2各有18%和44%的胺基形成了NONOate结构，在pH值约7.4的磷酸盐缓冲溶液中却仅有8%和6%的NONOate能够释放NO。因此，虽然这类MOF种类较多，但由于人体内环境的pH特点，NO储存和释放的环境条件控制还有待进一步研究。

此外，随着对MOF的不断深入研究，研究者们设计出更多新型的MOF。Pinto等[32]合成了新型维生素B3多孔MOF，此MOF中的配体（维生素B3）比通常的配体（如苯羧酸和咪唑基配体）具有更强的生物相容性。具有Ni和Co金属中心的新型维生素B3MOF释放NO的能力与传统配体MOF相似，但血红蛋白测试表明，储存的NO以具有生物活性的形式释放到培养基中，因此适合在生物系统中触发所需的反应。其细胞毒性还有待进一步的研究。此方法为开发更优良的材料提供新的选择。

4 生物体内显影成像的研究

MOF可作为成像剂的载体、显像剂的荧光材料，从而辅助生物体的显影、成像。与传统的纳米载体相比，纳米MOF具有许多特殊的性质，包括组成和结构可调、高负载力以及具有良好生物降解性等。MOF用于显影、成像的诊断辅助功能可以与治疗性药物负载功能相结合，从而创建一个多模式成像系统[33]。

在纳米级MOF出现之前，纳米颗粒显像剂是纯无机的或是有机的。纳米MOF将无机和有机纳米材料的特性结合起来，提供了一种全新的成像造影剂。deKrafft等[34]首先认识到纳米MOF作为生物医学成像造影剂的潜力。随后Horcajada等[35]发现了以无机金属Fe为结构核心的MOF作为造影剂的可能。为满足靶向成像和治疗的多功能需求，核-壳双MOF（d-MOF）纳米结构的设计可以同时包含两种MOF的化学和生物学性质，这是单个MOF不可能实现的。

在过去的几年中，纳米MOF在早期癌症诊断技术的发展中受到了极大关注，被用作包括磁共振成像、CT和光学成像在内的多种成像模式的潜在造影剂[36]。CT和磁共振成像可以为临床诊断提供准确和全面的诊断信息，而纳米MOF作为一种多模式成像造影剂，可以在较低成本下实现磁共振成像/CT双峰成像，为癌症的早期诊断提供更多参考[37]。Tian等[38]报道了一种双模式成像造影剂Gd-PAA-Au纳米复合材料的制备，并证明其可以同时用于磁共振成像和CT并增强其对比度，促进临床疾病的诊断。基于MIL-100(Fe)的MOF@HA@ICG NP纳米粒子表现出对有机染料吲哚菁绿（indocyanine green）的高负载（40%），强近红外光（near infrared）吸光度、光稳定性以及优良的靶向能力，克服了吲哚菁绿水溶性差、癌症特异性低以及癌症诊断灵敏度低等问题，在肿瘤的光热疗法（photothermal therapy，PTT）中有具有重要作用，能有效抑制肿瘤细胞的生长[39]。

此外，Wang等[40]利用PB@MIL-100(Fe)d-MOF的纳米粒子对青蒿素（artemisinin，ART）进行负载，并证明d-MOF@ART能够将化学治疗与光热疗法结合以增强癌症治疗功效。成为第1例使用核-壳d-MOF联合光热疗法和中药ART治疗癌症的报道。Shu等[10]将抗癌药物多柔比星（doxorubicin，DOX）装入ZIF-8形成DOX@ZIF-8，并包覆聚多巴胺，依次与Fe3+螯合，与透明质酸（hyaluronic acid，HA）结合，形成多功能ZIF-8纳米载体，流式细胞仪和共聚焦激光扫描显微镜检查的结果都验证了DOX@ZIF-HA对前列腺癌PC-3细胞的靶向能力。此外，通过螯合Fe3+使制备的DOX@ZIF-HA成为磁共振成像的良好造影剂，有望成为癌症治疗的候选材料。

纳米MOF在生物医学显影成像方面有着很大潜力，但部分MOF过大的核心金属颗粒以及较高的细胞毒性可能限制其发展，因此MOF的细胞毒性以及在体内的消除时间可能成为未来的研究热点。

5 总结与展望

综上所述，MOF作为一种新型的有机-无机杂化晶态多孔材料，具有比表面积大、孔隙率高、结构多样等特点，促使其在种植体表面涂层改性、药物载体、气体储存以及辅助显影与成像等方面均具有良好的运用前景和发展空间，并已有显著的研究成果。MOF及其复合材料已成为生物医学领域的研究热门，其性能逐渐得到开发和优化，具有广阔的发展前景。除此之外，MOF作为非线性光学材料和传感材料等也显示出一定的应用可能。

同时，MOF材料的应用也存在一些亟待解决的问题，如生物相容性和毒性、在生物体环境中的稳定性等，需要进一步的探究。通过化学、材料学及生物医学等不同学科的交叉合作及不断深入研究，有望进一步开发出MOF材料在生物医学领域的更多应用。