2型糖尿病对骨质疏松的影响研究

孙达宁 杜文延

【摘 要】骨质疏松症是一种全身性的代谢性骨疾病，其主要表现为骨密度降低、骨脆性增加及骨质下降;2型糖尿病是一种由遗传因素及环境因素等多原因复杂疾病，其特点是进行性胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗。糖尿病及骨质疏松症彼此联系复杂，现对两种疾病的最新研究成果结合既往文献做综述。

【关键词】2型糖尿病;骨质疏松;糖尿病肾病;甲状旁腺亢进;雌激素;脂肪代谢

【中图分类号】R781.6【文献标识码】B【文章编号】1005-0019（2018）03-00-01

1 血糖及胰岛素相关因素

1.1 高血糖所致的代谢紊乱

高血糖渗透性利尿造成钙、磷、镁等离子排泄增加、阻碍了肾小管对离子的重吸收，致使骨矿含量下降。血液镁的减少可造成甲状旁腺激素（PTH）增加，从而加强了破骨细胞活性。T2DM患者胰岛素分泌不足可导致体内糖、蛋白质、脂肪的代谢异常，造成负氮平衡、骨基质合成减慢。胰岛素还能够抑制腺苷酸环化酶活性，造成cAMP生成减少，cAMP 通过刺激骨吸收， 使骨氨基酸减少，加剧了骨矿物流失。高糖状态会干涉骨髓源基质细胞（BMSCs）衍生的成骨细胞的分化与增殖。胰岛素还能够刺激成骨细胞表面胰岛素受体，分泌骨钙素（BGP）及骨胶原组织[1，2]发挥成骨效应。现有研究发现：血糖波动大对骨密度的影响比血糖平稳者严重[3]。高糖环境能够抑制骨保护素基因的表达、上调破骨细胞分化过程中破骨细胞因子受体mRNA基因的表达水平[4]。

1.2 胰岛素样生长因子的影响 胰岛素样生长因子（IGF）是一种拥有自分泌及旁分泌特性的细胞增殖调控因子。分为IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ两种。其中IGF-Ⅰ由70个氨基酸组成，分子结构与胰岛素有相似性。IGF通过与IGF结合蛋白（IGFBPS）解离后，与IGF受体结合产生作用。通过IGF-ⅠR能够减少Ⅰ型胶原的分解，增加骨基质的合成。IGF-Ⅰ能够刺激碱性磷酸酶（ALP）的生物活性促进成骨细胞的增值与分化，同时刺激葡萄糖在肌肉和脂肪等细胞之间的转运，抑制肝糖原的分解，起到降糖的作用[5]。T2MD患者高血糖状态下会造成生长激素/胰岛素样生长因子（GH/IGF-Ⅰ）轴的异常，高血糖可以促进生长激素分泌，反馈抑制IGF-Ⅰ的合成与释放[6]，从而造成骨質疏松。关于IGF-Ⅱ的研究，现在尚不十分明确，普遍来看T2DM患者随着病程发展，骨密度下降及C肽水平的下降可造成IGF-Ⅱ水平降低[7]。IGF-Ⅱ能够促进成骨细胞中IGF-ⅠmRNA转录，所以IGF-Ⅱ与糖尿病及骨质疏松关系密切。

1.3 糖基化终末产物的作用

糖基化终末产物（AGEs）是一种由游离氨基与还原糖的醛基在非酶促反应中产生的一种稳定的共价化合物[8]。AGEs可由人体内源性合成，也可以通过烟草及某些食物外源性获得。AGEs大多分散在各个组织细胞中，仅有三分之一通过肾脏代谢。有学者[9]研究发现糖尿病人血液中AGEs一系列物质中的戊糖苷素、吡咯素及羧甲基赖氨酸（CML）含量比正常人高。AGEs 通过与细胞表面特异性受体结合产生可产生白介素、肿瘤坏死因子等炎症因子，这些产物可以提高破骨细胞活性[10]。但现有学者研究[11]认为晚期糖基化终末产物可抑制破骨细胞的骨吸收活动，减弱破骨细胞溶解无机骨基质和降解有机骨成分的能力，减弱破骨细胞的迁移和黏附能力。故针对晚期糖基化终末产物对骨吸收作用的矛盾现象尚有争议，至于AGEs是否直接作用于破骨细胞有待考证。

2 糖尿病慢性并发症与钙调激素相关因素

2.1 糖尿病肾病因素 糖尿病肾病继发慢性肾功能不全是糖尿病患者主要死亡原因。其作用机理复杂，其中遗传因素起主导作用。关于T2DM引起的肾病国内外暂无明确分型，现在依旧延用Mogensen分型方法通过肾小球滤过率（GFR）、尿白蛋白排泄（UAE）以及病理变化将糖尿病肾病分为5期。但由于T2DM发病隐匿，早期症状并不明显，故分型改为早期、临床期及晚期[12]。DOP与糖尿病肾病呈伴行关系，并且随着患者肾脏损害程度的不断加重而加重，至临床期患者骨密度明显降低。高糖状态下微血管病变可以造成肾小球硬化伴渗出损害，引起免疫球蛋白、尿转铁蛋白、清蛋白等排泄增加同时伴有肌酐升高，且骨密度明显下降。肾小球硬化变性说明微血管损害已累及肾脏全层，通常伴有肾盂及肾间质的病理变化。尿转铁蛋白可作为糖尿病早期肾脏损害的判断标准[13，14]。研究发现，在严格控制血糖的情况下，高血糖大鼠肾脏病理变化能够延缓甚至扭转。临床上可见一些血糖控制较差的患者肾功能可能并不差，这可能与遗传等因素有关。糖尿病肾病晚期会造成1α-羟化酶活性降低，导致小肠黏膜对钙的吸收减少，由于代谢性酸中毒动员骨钙进入体液进行缓冲，导致骨质脱钙[15]。

2.2 甲状旁腺及钙调激素因素 甲状旁腺激素（PTH）在cAMP介导下发挥升钙降磷的作用。PTH的分泌方式以脉冲方式分泌[16]其分泌与血钙磷浓度有关，钙磷浓度稳定时PTH分泌也相对稳定，一旦钙磷代谢异常时可快速分泌并进行调控，所以骨质疏松患者的PTH分泌相对混乱。PTH可以直接作用于破骨细胞，增强破骨细胞活性，也可以精细调节成骨细胞骨生长因子以增加成骨细胞的数目。持续性PTH 刺激可引起重吸收增强。而小剂量、间歇性应用 PTH 则可促进骨形成[17]，所以PTH同时拥有成骨与破骨特征。高糖状态下造成的渗透性利尿可造成钙、磷、镁排泄增加，刺激了甲状旁腺分泌PTH。PTH 与PTH-I 受体结合后的信号转导可以使肾小管降低对磷的重吸收，随着糖尿病肾病的加重，血清PTH随之升高[18]，说明血清PTH增加的程度和肾功能损害程度一致。限速酶1α-羟化酶能够将25羟维生素D（25-OH-D3）活性化转换成1，25（OH） 2D3发挥生物学效应，由于25-OH-D3半衰期较长，且变化敏感，所以能够间接反映体内维生素D及1α-羟化酶储备情况[19]。PTH及糖尿病肾病本身会对1α-羟化酶的释放及活性产生影响。

2.3 其他微血管病变相关因素 高血糖致微血管损伤典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚，导致组织缺血缺氧[20]。T2DM的微血管病变严重程度与BMD及骨钙素（BGP）呈负相关，微血管病变可能影响成骨细胞功能， 降低骨形成， 从而加重骨质疏松[21]。

3 性激素相关因素

3.1 雄激素相关因素 代洪宾等[22]通过研究大鼠的骨密度发现雄激素能促进骨形成， 增加骨量 ，改善骨结构，提高老龄雄性大鼠骨力学特性， 增加骨强度。人体约40%睾酮与性激素结合球蛋白（SHBG）结合存储于血液中，其余的睾酮则与血浆白蛋白或其他血浆白蛋白结合。正常人SHBG含量与年龄呈正相关，但糖尿病患者由于下丘脑-垂体-性腺轴受抑制，SHBG是下降的。造成游离睾酮增多。并且SHBG中的雄激素结合蛋白（ABP）主要依靠胰岛素调节，胰岛素分泌不足导致ABP下降。雄激素具有促进蛋白质合成以满足成骨需要、维持机体正氮平衡[23]。雄激素可以与骨细胞、成骨细胞上的雄激素受体（AR）结合调控成骨、破骨细胞的功能。现有研究发现，雄激素替代疗法能逆转睾丸切除小鼠的骨质疏松症，但对AR敲除小鼠的骨量丢失没有影响或仅轻微减轻[24]。

3.2 雌激素相关因素 雌激素的异常会提高T2DM患病的风险，糖尿病患者普遍雌激素异常。雌激素能够有效抑制肾小球硬化及小管间质纤维化且雌激素缺乏能够加重肾小球硬化。绝经后骨质疏松的发生发展过程是脂联素、瘦素和炎性反应等多因素综合作用的结果[25]。雌激素既可以刺激GH/IGF-1轴间接调控骨密度，也可以直接作用于骨细胞表面雌激素受体（ER）[26]。ER主要于松质骨分布，分为两种亚型：雌激素受体α（ER-α）和雌激素受体β（ER-β）。ER-β拥有调节ER-α表达的作用，ER-α过多时ER-β可以抑制其表达，ER-α缺失时则ER-β能够起到代偿作用[27]。ER-α有着基因多态性，转录效率高于ER-β，故ER-α的成骨效应更加明显。雌激素还可通过OPG（破骨细胞抑制因子）/RANKL（破骨细胞分化因子）/RANK（核激活因子受体）信号系统调控提高OPG蛋白表达，有利于与RANKL竞争性结合，降低破骨细胞的活性和分化，对抑制骨质疏松起着重要作用。雌激素还可以能够抑制成骨细胞凋亡，刺激成骨細胞信号传导产生生物学效应，促进骨形成，雌激素缺乏状态下骨形成将会减慢[28，29]。

4 肥胖相关因素

4.1 脂肪相关因素 骨质疏松症患者适当增加体脂含量，有利于增加骨密度，减少骨折风险[30]，高BMI引起的脂肪代谢紊乱增加了T2DM患病风险。骨质疏松危险因素不能单纯通过BMI来分析，DEXA能够准确反映骨质疏松症患者的体脂含量，现有研究发现，男性身体脂肪指数与股骨颈、全髋和腰椎骨密度无显著相关; 女性身体脂肪指数与股骨颈、全髋和腰椎骨密度有关[31]。故BMI与骨质疏松的关系尚存在一些争议。肥胖与体内维生素D呈负相关，现有研究发现T2DM患者补充维生素D可改善胰岛素抵抗，但对血糖控制和胰岛β细胞功能的影响并不显著。维生素D补充对2型糖尿病患者血糖控制、改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的证据尚不充分[32]。

4.2 瘦素相关因素 瘦素（LEP）拥有调节脂肪、糖的代谢以及成骨等多种功能，可以通过OPG/RANKL/RANK系统抑制破骨细胞，还可以刺激骨髓基质细胞（BMSCs）的分化。瘦素能够促进IGF-1的合成和分泌、协同IGFBP-3的结合[33]。2型糖尿病中肥胖患者由于对瘦素产生抵抗、存在高瘦素水平，无法发挥正常成骨功能，易合并高胆固醇、高甘油三酯等脂代谢异常，进一步加重胰岛素抵抗[34]。

综上所述，2型糖尿病与骨质疏松既是两种疾病，同时彼此也联系紧密，两种疾病机理复杂，还有很多没有明确以及有争议的地方还需进一步商榷。

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