关于卒中后抑郁发病机制的研究新进展

刘增雪 陆静珏 周一心

[摘要] 卒中后抑郁是脑卒中后常见的并发症之一，发病率高，其发病机制复杂多变，国内外学者主要认同生物学机制和社会与心理学机制两种学说，生物学因素包括神经递质、炎性细胞因子、病灶部位、同型半胱氨酸、基因突变、神经生长因子等，均与卒中后抑郁的发生密切相关。社会与心理学因素包括人口学因素、失眠、社会支持系统、家庭关系、生活方式以及生活不良事件等，可影响卒中后抑郁的发生与发展。中医对脏腑、气血阴阳病因病机的阐述也与卒中后抑郁的发生密切相关。但卒中后抑郁的形成机制目前尚无明确结论，人们仍需进一步研究相关因素对于疾病发生的作用与联系。

[关键词] 卒中后抑郁;生物学机制;社会心理学机制;病因病机

[中图分类号] R274          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）01（b）-0024-05

[Abstract] Post-stroke depression is one of the common complications after stroke. The incidence is high and its pathogenesis is complex and changeable. Scholars at home and abroad mainly believe that there are two theories： biological mechanism and social psychological mechanism. Biological mechanism includes neurotransmitter， inflammatory cytokines， lesion site， homocysteine， gene mutation， nerve growth factors， which is correlated to the post-stroke depression. Social and psychological factors， including demographic factors， insomnia， social support， family relations， way of life and adverse life events， all can affect the occurrence and development of post-stroke depression. The explanation of TCM etiology and pathogenesis is also closely related to the occurrence of post-stroke depression. However， the formation mechanism of post-stroke depression has not yet been clearly concluded. People still need to further study the role and relationship between related factors and disease occurrence.

[Key words] Post-stroke depression; Biological mechanism; Social and psychological mechanism; Pathogenesis

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD），是脑卒中后患者出现不同程度的认知和语言功能障碍以及情感行为变化，是脑血管病常见的并发症之一。PSD以显著的情绪低落为主要症状，伴有睡眠障碍、兴趣减退，或有明显的躯体症状，甚至有自杀倾向。约1/3的卒中患者会在卒中后的某一时刻发生PSD，而且发病后的第1年内患病率最高（约1/3），此后逐渐降低[1]。PSD作为一种继发的抑郁症，具有较高的发生率、病死率以及漏诊率[2]，严重影响患者的心身健康，不仅增加了患者的护理难度，还给患者自身及家庭带来沉重的负担，因此人们愈发重视对PSD发病机制的研究。

有关PSD的发病机制众说纷纭，近年来国内外对其进行了一系列的研究，目前关于PSD发病机制研究最多的分别是生物学机制和社会与心理学机制。本文就这两种学说的研究进展以及中医对于该病病因病机的认识进行阐述。

1 生物学机制

1.1 神经递质与PSD相关性研究

从20世纪70年代观察到脑卒中病变部位与PSD的发生有关以后，关于PSD生物学机制的假说越来越多。有研究表明PSD是脑血管意外后大脑中的神经递质异常引起的，5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和乙酰胆碱（ACh）主要参与睡眠、精神活动、情绪变化等生理活动，具有广泛生物学活性，与抑郁情绪的发生有关[3]。5-HT、NE和ACh都由神经纤维上行至海马，5-HT能和NE能神经元胞体位于脑干，其轴突通过丘脑和基底神经节到达额叶皮质，若病灶位于这些部位，就会影响该部位的神经递质通路，影响神经递质释放而出现抑郁症状。章显宝等[4]通过复制PSD模型发现，大鼠造模后，脑内单胺类神经递质间平衡失调，导致卒中后抑郁的发生，5-HT、NE较正常组显著降低，经针刺干预后，模型组大鼠脑皮层5-HT1AR和去甲肾上腺素α2（NEα2R）的表达量降低，5-羟色胺转运体（5-HTT）的含量提高，进而提高脑内5-HT和NE的含量，抑郁症状得到明显改善。肖伟等[5]研究发现通过治疗PSD模型可以提高神经递质的释放水平，提前预防和治疗PSD。

1.2 炎性细胞因子与PSD相关性研究

近期研究认为免疫炎性反应可能参与PSD的发生发展过程[6]。有学者提出细胞因子与PSD的发生密切相关，认为炎性因子，如C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α等，增多会导致炎性反应和吲哚胺2，3-二氧化酶的广泛激活，特别是双侧皮质及基底核部位，导致相应部位的5-HT的减少，从而发生PSD[7]。相关研究发现，脑卒中患者可能由于炎性反应状态下的机体失衡导致脑内神经递质分泌失衡，从而引起PSD的产生[6-7]，朱鸣峰[8]选取脑卒中后患者为研究对象，分为非抑郁组与抑郁组及轻度抑郁组与重度抑郁组，比较各组患者在脑卒中后28 d时血清中肿瘤坏死因子α（TNF-α）浓度水平。结果显示，抑郁组患者血清中TNF-α的浓度比非抑郁组患者高，而在所有抑郁患者中，重度抑郁组患者较轻度抑郁组患者TNF-α水平高，牛海玲等[9]研究结果与之相似。所以，炎性细胞因子表达水平与PSD病情严重程度有关，PSD患者抑郁越严重，细胞因子水平升高程度越明显，提示该因子可以反映PSD患者的疾病严重程度。炎症介质C-反应蛋白可以促进PSD的发生进程，所以临床上可以作为卒中患者是否发生PSD的预测因素。所以炎性细胞因子可作为PSD发生的风险因素。

1.3 神经内分泌与PSD相关性研究

下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT轴）反映甲状腺功能的变化情况，有研究显示，急性脑梗死患者的HPT轴发生了明显的抑制，导致无活性的血清游离甲状腺素（FT4）水平升高，有活性的血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）及促甲状腺素（TSH）水平下降，与单纯卒中组患者对比，卒中后抑郁组患者血清中FT3和TSH水平显著降低，FT4水平升高，可能与卒中神经功能损伤程度对内分泌系统的影响有关，提示急性脑梗死患者的损伤程度越重，HPT轴的抑制时间越长，发生PSD的风险越大[10]。下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），启动中枢下丘脑，分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）和糖皮质激素（GC），GC参与人体行为、调节情绪等，卒中发生时，机体出现应激反应，GC含量增多，节律紊乱，抑制海马颗粒细胞下区的神经干细胞增殖，导致海马萎缩，从而诱发抑郁症状[11]。

1.4 卒中病灶与PSD相关性研究

目前對卒中病灶部位的关注较多，有学者提出大脑损害的部位与PSD的发生密切相关[12]。有研究发现卒中部位在左侧大脑半球与PSD的发生有关。卒中病灶破坏5-HT能神经元和NE能神经元的通路，使这两种神经递质水平降低而产生抑郁[13]。徐丽丽等[14]研究发现，病灶位于左侧半球的患者在语言能力、记忆能力、执行能力均显著低于病灶位于右侧半球及双侧者，显示病灶在左侧半球的患者比病灶在右侧及双侧半球的患者认知功能受损严重。张敏等[15]对本院缺血性脑卒中患者进行研究，结果表明病灶位于左侧半球是PSD发生的危险因素。但是一项病灶部位的系统评价表明，右侧半球的病灶与PSD的发生有关[16]。也有研究表明PSD的发生与病灶的部位没有关联。温尊甲等[17]对首次卒中患者卒中部位与PSD相关性的Meta分析未发现PSD的发生与卒中部位相关。国外学者Bhogal等[18]对有关PSD与病灶部位的文献进行荟萃分析，认为研究者们在研究方法上的不同，例如对PSD的评估标准、数据分析方法不同、设计方案的差异等，存在较大的混杂因素和偏倚，导致研究结果可能出现较大的差异。

除以上因素与PSD的发生相关之外，血浆同型半胱氨酸、基因突变[19]、神经生长因子[20]等因素也与PSD的发生相关。有研究表明C-反应蛋白（CRP）水平可以促进PSD的发生和进展，可能成为诊断PSD并评估抑郁程度的重要参考因素[21]。目前关于PSD的生物学机制的研究众多，但存在研究样本量较小、抑郁评估标准不一等问题[1]，因此，需要进一步规范研究，以更好地了解PSD的生物学机制。

2 社会与心理学机制

目前对于PSD的社会与心理学机制研究相对较少，但人们对该机制的关注越来越多。卒中患者可能会面临神经功能缺损、生活能力下降、家庭及社会地位改变等问题，导致患者心理平衡失调，易产生失望、悲观的情绪，由此对PSD的产生有一定的影响。有研究表明，人口学因素，如年龄、性别、婚姻、文化程度、经济收入等与PSD的发生发展有密切的联系。马艳茹等[22]研究发现，中青年患者PSD的发生率高于老年患者，可能与中青年承担更重要的家庭及社会责任有关，心理负担过重，更易发生抑郁。但有学者发现高龄患者较低龄患者更易发生PSD[23]。也有人认为PSD的发生与年龄无关，结论的差异可能与各中心选择的病例不同有关[24]。也有研究表明女性患者PSD发生率高于男性，性别因素将成为PSD发生的独立危险因素[25]。家庭系统支持差、文化程度高是PSD的独立危险因素，而经济收入则与PSD的发生无关[26]。有研究表明行为类型对PSD患者的影响明显，A型行为类型患者PSD的发生率高于非A型行为类型患者[27]，因此未来可加强对人口学因素的研究，以便更全面的了解其对PSD发生发展的作用。

Hayley等[28]通过一项大样本研究，证明失眠与抑郁症有极大的关联，但是失眠与PSD研究的相关报道却很少。有学者研究发现失眠与PSD发生紧密相关，失眠可能会导致各种心理问题[29]，而抑郁症就是常见的精神疾病之一。因此，长期睡眠障碍可能也会导致PSD的发生。脑卒中恢复期的患者由于长期的社会隔离、心理支持治疗不到位、家庭关系不和睦等都可能会加速PSD发生。有研究表明独居是诱发老年人抑郁的危险因素，但没有明确报道说明独居与PSD发生的相关性[30]。对于患者的社会支持，在脑卒中恢复期患者的生活中有至关重要的作用，良好的人际关系和广泛的社会网络是脑卒中患者发生PSD的保护因素。家庭因素对PSD的发生也有重要的作用，田冉等[31]认为，家庭护理干预能有效地预防和改善脑卒中患者的抑郁情况和生活质量，因此，积极的家庭关系及心理支持可以有效帮助脑卒中患者消除抑郁情绪，改善PSD患者的生活质量。

临床医师通常用卒中量表（NIHSS）评估脑卒中患者的神经功能缺损程度，分数越高，说明神经功能受损越严重，用Barthel（BI）评分评估卒中患者的日常生活能力，有研究表明，PSD的严重程度与NIHSS评分和BI评分有着密切的关系[32]。Sun等[33]研究发现神经损伤程度是PSD的一个重要风险因素，PSD患者的NIHSS评分大于非PSD患者。通过BI评分评价抑郁程度与神经功能减弱的相关性，说明PSD的形成与日常生活不良表现有关联。生活中的应激事件，也可能成为PSD发生的风险因素，而良好的社会支持系统可以改善不良事件对患者产生的影响，从而促进患者的身心健康，提高患者的生活质量。

3 PSD的病因病机

PSD是中风后出现的情志之郁，在中医学中为“郁证”，是中风的变证。中风病机多属阴阳失调，气血逆乱，与心、脑、肝、肾密切相关，郁证的病因多为情志所伤，与心、肝、脾密切相关。PSD为中风后发生的情志疾病，其病机可认为是在机体阴阳失调、气血逆乱的基础上，相关脏腑功能失调及病理因素共同作用的结果。

3.1 肾精亏损是PSD的发病基础

中风的发病多是在肾精不足的基础上，复因气血失调、饮食不节、劳逸失度或者外邪侵袭等引发。肾精是生命之本，是机体各个脏腑功能正常作用的物质基础，肾精的生理作用的发挥依赖于肾脏的封藏和激发功能，因此，肾脏的精气亏盈与机体气血运行、脏腑功能的发挥有密切的关系。《灵枢·海论》说：“脑为髓之海”，肾精亏损，导致气血生成不足，故而髓海不足，脑失所养，出现猝然昏倒、不省人事、半身不遂等中风症状，中风患者心脑功能失调，神失所养，神明被扰，影响一切受大脑支配的精神、思维等活动，则易出现精神、意识异常，情绪低落、兴趣降低、烦躁郁闷等抑郁症状。因此肾精亏损是PSD发病的基础。

3.2 肝气郁结是PSD的发病根源

《景岳全书·郁证》中提出因郁而病和因病而郁之说，认为情志不畅、忧思郁怒为发病的主要原因。《格致余论·阳有余阴不足论》提出：“司疏泄者肝也。”古代医家认为郁证乃肝失疏泄，肝气郁结于内的结果。肝有藏血之能，因中风患者气血失调，肝失所养，疏泄功能不能发挥，从而肝气郁结，表现为情志不稳，或低落消沉，默默不欲语，喜叹息，情绪不宁，精神萎靡，或急躁易怒，不能自控等症状。故肝气郁结是本病主要的根源。

3.3 脾虚失运是PSD发病的关键因素

《素问·经脉别论》：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺。”脾乃先天之本，主运化水谷精微，输布于五脏六腑，维持水液代谢的正常运行。若脾气虚弱，运化功能不能正常进行，则水谷精微不能濡养各脏腑器官，致脏腑功能失常。中风患者久病后气机逆乱，脾失健运，水湿内停，易致痰湿中阻，气血不畅，蒙蔽心脑，则患者易出现忧思郁闷、精神不振等症状。中风病缠绵难愈，而久病后患者素体脾虚失运，则痰湿偏盛，痰瘀伏于体内，易引起气血逆乱，痰湿上阻蒙蔽清窍而发郁证。

《灵枢·本神》说：“所以任物者谓之心。”心为五脏六腑之主，是思维活动的主要器官，卒中患者病位在脑，脑络失养，心神受损，脏腑功能失调，则表现为精神失常，情志失调，郁证由此而发。在中医角度，郁证主要为气、血、痰、火、湿、食六种郁证，多属实证，若久病不愈，则易由实转虚，损耗气血脏腑，形成各个脏腑的病变，因而，郁证的形成与转归复杂多变，影响全身各个脏腑功能，尤以心、肝、脾、肾为主。PSD的产生主要基础为肾精亏损，根源是肝气郁结，关键在于脾虚失运，导致气滞痰瘀，痰湿蒙蔽，其病机亦可相互转化，虚实夹杂，因此在临床治疗中应辨证论治，望闻问切，分析患者所属病证，辨证施治，方可缓解其症状。

4 总结与展望

PSD是卒中患者常见的并发症之一，因其高发病率、高死亡率以及高漏诊率的特点，广大学者对其关注越来越多，而在临床工作中，对PSD的早期筛查与预防尤其重要，因此，探索PSD的发病机制就成为了医学界的重要课题。目前提出较多的神经递质学说与PSD的发生发展密切相关，大量实验研究也为该学说提供了依据，脑梗死部位与PSD密切相关的机制也与神经递质学说密不可分，二者互相关联。而对炎性细胞因子与内分泌系统的改变与PSD的相关性的研究相对较少，但仍可发现其与PSD的发生發展有关。社会与心理学因素对PSD的发生也至关重要，其中人口学因素、社会支持系统、家庭关系、生活方式以及生活不良事件等均有可能成为PSD发生的风险因子。然而目前国内外多数研究认为PSD的发生并非单一机制所能解释，虽然大量的实验与研究对其发病机制进行探讨，但目前尚未有明确的结论，PSD的形成机制非常复杂，综合考虑，PSD的发生与生物学因素及社会心理学因素密切相关，同时还要从中医角度分析其病因病机，针对个体的实际情况，辨证论治。因此，人们仍需全面系统地研究相关因素与PSD发病机制的作用与关系，尤其是运用中医的辨证论治理论，明确其病证分型，这样有助于临床医师更精准地识别PSD患者的风险因素，尽早筛查PSD高危人群，以便及时采取有效的干预措施，预防或减轻PSD对患者造成的危害，改善患者的生活质量。

[参考文献]

[1]  Amytis Towfighi，Bruce Ovbiagele，Nada El Husseini，等.卒中后抑郁美国心脏协会/美国卒中协会对医疗卫生专业人员发布的科学声明[J].国际脑血管病杂志，2017，25（2）：97-109.

[2]  Lewin-Richter A，Volz M，J？觟bges M，et al. Predictivity of early depressive symptoms for post-stroke depression [J]. J Nutr Health Aging，2015，19（7）：754-758.

[3]  Meng G，Ma X，Li L，et al. Predictors of early-onset post-ischemic stroke depression：a cross-sectional study [J]. BMC Neurol，2017，17（1）：199.

[4]  章显宝，汪燕，王震，等.针刺对卒中后抑郁大鼠5-HTT、5-HT-（1A）R、NEα-2R蛋白表达的影响[J].北京中醫药大学学报，2016，39（9）：783-788.

[5]  肖伟，章显宝，王震，等.针刺对卒中后抑郁大鼠行为学及海马区神经递质的影响[J].上海针灸杂志，2017，36（6）：751-756.

[6]  Li W，Ling S，Yang Y，et al. Systematic hypothesis for post-stroke depression caused inflammation and neurotransmission and resultant on possible treatments [J]. Neuro Endocrinol Lett，2014，35（2）：104-109.

[7]  Tang CZ，Zhang YL，Wang WS，et al. Serum Levels of High-sensitivity C-Reactive Protein at Admission Are More Strongly Associated with Post-stroke Depression in Acute Ischemic Stroke than Homocysteine Levels [J]. Mol Neurobiol，2016，53（4）：2152-2160.

[8]  朱鸣峰.脑卒中后抑郁与血清中细胞因子水平的相关性[J].吉林医学，2012，33（9）：1840-1841.

[9]  牛海玲，马琳，王廉昌，等.IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α在脑卒中后抑郁患者血清中的表达及其临床意义[J].现代医学，2016，44（1）：89-91.

[10]  刘芳.卒中后抑郁患者下丘脑-垂体-甲状腺轴功能变化及意义[J].河南医学研究，2016，25（7）：1267.

[11]  Cole J，Costafreda SG，McGuffin P，et al. Hippocampal atrophy in first episode depression：a meta-analysis of magnetic resonance imaging studies [J]. J Affect Disord，2011，134（1/3）：483-487.

[12]  Stoodley CJ，Macmore JP，Makris N，et al. Location of lesion determines motor vs. cognitive consequences in patients with cerebellar stroke [J]. Neuroimage Clin，2016， 12：765-775.

[13]  Wongwandee M，Tangwongchai S，Phanthumchinda K. Relationship between post-stroke depression and ischemic lesion location [J]. J Med Assoc Thai，2012，95（3）：330-336.

[14]  徐丽丽，王云甫，王娜.缺血性脑卒中患者继发轻度认知功能障碍与脑组织病变部位的关系[J].实用医学杂志，2016，32（7）：1061-1063.

[15]  张敏，赵建民，朱美婕，等.缺血性脑卒中后抑郁影响因素分析[J].现代预防医学，2012，39（5）：1186-1187，1192.

[16]  Wei N，Yong W，Li X，et al. Post-stroke depression and lesion location：a systematic review [J]. J Neurol，2015， 262（1）：81-90.

[17]  温尊甲，吴超，沈梅芬，等.首次卒中患者卒中部位与卒中后抑郁相关性的Meta分析[J].重庆医学，2017，46（19）：2677-2682.

[18]  Bhogal SK，Teasell R，Foley N，et al. Lesion location and post stroke depression：systematic review of the methodological limitations in the literature [J]. Stroke，2004，35（3）：794-802.

[19]  周浩，刘志辉，魏守超，等.血浆同型半胱氨酸及MTHFR基因多态性与卒中后抑郁的相关性[J].中华脑科疾病与康复杂志：电子版，2016，6（3）：161-163.

[20]  杨艺斌，王艳旭，梁晖.针刺治疗PSD与BDNF？FGF2相关性研究进展[J].亚太传统医药，2017，13（4）：62-63.

[21]  魏春杰，吴成吉，盛宝英，等.脑卒中后抑郁与C反应蛋白和白细胞介素-6的表达情况[J].中国实验诊断学，2016，20（4）：605-607.

[22]  马艳茹，欧阳敏，刘强，等.卒中后抑郁影响因素及其系统化管理的临床价值分析[J].宁夏医科大学学报，2016， 38（9）：1035-1039.

[23]  Wang L，Tao Y，Chen Y，et al. Association of post stroke depression with social factors，insomnia，and neurological status in Chinese elderly population [J]. Neurol Sci，2016， 37（8）：1305-1310.

[24]  王東，张临洪，汪琴，等.首发急性轻中度缺血性卒中患者发生卒中后抑郁的相关危险因素分析[J].中华神经医学杂志，2017，16（1）：6-10.

[25]  Zhang T，Jing X，Zhao X，et al. A prospective cohort study of lesion location and its relation to post-stroke depression among Chinese patients [J]. J Affect Disord，2012， 136（1/2）：e83-e87.

[26]  柳丰慧.420例卒中后抑郁的相关因素分析[J].航空航天医学杂志，2016，27（9）：1127-1129.

[27]  籍玉红，刘娟.脑卒中后抑郁患者与社会心理因素的相关性研究[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19（4）：105-106.

[28]  Hayley AC，Williams LJ，Venugopal K，et al. The relationships between insomnia，sleep apnoea and depression：findings from the American National Health and Nutrition Examination Survey，2005-2008 [J]. Aust N Z J Psychiatry，2015，49（2）：156-170.

[29]  唐本玲，王强，唐琦.老年脑卒中后抑郁患者的影响因素研究[J].神经损伤与功能重建，2017，12（4）：307-309.

[30]  Wang X，Wei S，Wang C，et al. Association between eating alone and depressive symptom in elders：a cross-sectional study [J]. BMC Geriatr，2016，16：19.

[31]  田冉，吴爵.家庭护理干预对脑卒中后抑郁的作用研究[J].环球中医药，2015，8（s1）：189-190.

[32]  Mazure CM，Weinberger AH，Pittman B，et al. Gender and stress in predicting depressive symptoms following stroke [J]. Cerebrovasc Dis，2014，38（4）：240-246.

[33]  Sun N，Li QJ，Lv DM，et al. A survey on 465 patients with post-stroke depression in China [J] Arch Psychiatr Nurs，2014，28（6）：368-371.

（收稿日期：2018-07-03  本文编辑：金   虹）