中药单体或组分治疗胃癌的实验研究进展*

向亮亮 刘延庆

胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤，占我国恶性肿瘤发病率的第二位，恶性肿瘤死亡率的第三位。中国胃癌占全世界的42%，且胃癌的发病率和死亡率仍在上升[1]。胃癌已成为严重威胁全国人民健康的隐患和主要致死原因之一。胃癌主要以手术、化疗、放疗及生物治疗等方法为主，随着手术方法的改进和新放化疗方案的应用，早期胃癌治愈率有所提高，但晚期胃癌死亡率仍然居高不下，而且治疗方法对人体毒副反应较大[2]。

近年来一些研究已证实，中医药治疗肿瘤具有独到的优势，其在个体化、多层次、多靶点控制肿瘤生长、抗转移、减少复发，与放化疗结合，增效减毒、减轻临床症状、提高生存质量、延长生存期等方面取得了较好的疗效。现将中药单体或组分治疗胃癌的实验研究作一综述。

1 干预胃癌细胞的增殖与凋亡

探索细胞的增殖与凋亡是研究癌变发生及逆转的重要途径，如何抑制癌细胞的增殖，促进癌细胞的凋亡已成为肿瘤研究的新热点。王师英等[3]在观察蟾毒灵抗肿瘤作用时发现，蟾毒灵可明显抑制胃癌细胞MGC-803的生长，且作用机制可能与蟾毒灵阻滞TGF1/smad信号通路的信号传导有关；研究甘草甜素对胃癌细胞BGC-823增殖作用的影响时发现，40 μmol/L甘草甜素培养后能延缓BGC-823细胞的周期由G 0 /G 1 期向S期转换，降低BGC-823细胞黏附百分比和迁移能力，从而抑制BGC-823胃癌细胞增殖[4]；童明霞等[5]研究氧化苦参碱对人胃癌细胞株SGC-7091的抑制率，发现,氧化苦参碱可抑制人胃癌细胞株SGC-7091细胞增殖，细胞抑制率与氧化苦参碱浓度呈时间-剂量依赖性；邓凤春等[6]发现隐丹参酮可抑制人胃癌SGC-7901细胞增殖，并能抑制VEGF mRNA的表达,提示这可能是其抗肿瘤的作用机制之一。

2 抑制肿瘤血管的生成

1971年，Folkman等提出通过抑制血管形成可能治愈肿瘤的假设[7]，近年来大量实验证实这种说法的可靠性，如低剂量紫杉醇化疗能够有效抑制裸鼠胃癌移植瘤的生长及微血管的形成, 与表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG) 联合应用时效果增强[8]；羟基红花黄素A(HSYA)可以抑制肿瘤组织新生血管[9]；毛花猕猴桃根提取物具有显著的抗血管生成作用，为其在癌症治疗中的传统应用提供了佐证[10]。

3 控制胃癌细胞的侵袭与转移

肿瘤细胞的转移需要黏附分子的参与，黏附分子表达的量、激活状态和信号传导的改变均可改变肿瘤细胞的转移能力。最近，一些研究发现丹参酮IIA下调FOXM1抑制胃癌细胞的增殖和迁移[11]；穿心莲内酯经过实验证明可以抑制胃癌细胞SGC7901的侵袭、迁移和增殖，促进细胞的凋亡[12]；紫草素可能通过影响细胞内COX-2基因的表达，抑制胃癌细胞的侵袭力，进一步抑制肿瘤细胞转移[13]；南蛇藤提取物可以明显抑制MGC-803细胞的侵袭和迁移能力，其机制可能与抑制PI3K/Akt信号通路有关[14]；青蒿琥酯可降低HGC-27细胞侵袭能力,其机制可能是通过降低COX-2表达、PGE2合成阻滞ERK/MAPK通路蛋白和PI3K/Akt通路,进而抑制EMT,最终降低细胞侵袭能力[15]；冬凌草甲素可能抑制p-NF-κB、COX-2、PGE 2、MMP-9表达来降低HGC-27细胞侵袭能力[16]。

4 调控相关信号传导通路

信号传导的异常能引起细胞过度繁殖、浸润与转移、血管形成以及凋亡的抑制。大部分人类肿瘤伴随着信号通路的异常，它们也是肿瘤治疗的靶标。因此研究肿瘤信号传导机制越来越受到人们的广泛关注。陆雪英等[17]发现木犀草素通过抑制MAPK和PI3K信号通路起到抗肿瘤的作用；近来研究体外细胞实验时发现，吴茱萸碱通过抑制mTOP信号通路达到促进胃癌SGC-7901细胞的凋亡的效果[18]；潘磊等[19]通过实验发现蛇六谷提取物可能通过同时激活 ERK、JNK、P38 的磷酸化水平，或激活其中某一通路(但对它们总蛋白的表达无影响)，从而发挥抑制人胃癌 SGC-7901 细胞增殖的作用；有些研究者发现重楼活性单体 pp-10 通过抑制 PI3K/Akt 信号通路，抑制人胃癌细胞 BGC-823增殖，诱导细胞凋亡和自噬[20]；贺东黎等[21]发现姜黄素可以通过阻断ATK/FoxM1 信号通路抑制胃癌干细胞增殖并促进其凋亡；在探讨白藜芦醇功效时发现，白藜芦醇可调控TGFβ1/Smad信号通路的信号传导，进而阻滞 MGC-803细胞的细胞增殖[22]。

5 逆转多药耐药性

肿瘤细胞的多药耐药性是导致化疗失败的主要原因之一。随着化疗药物的广泛应用，有效控制肿瘤的多药耐药性具有重要意义。方申存等[23]发现VCR联合芍药苷可增加胃癌SGC-7901/VCR细胞对5-FUD的敏感性，达到逆转耐药性的作用；在研究粉防己碱对人胃癌耐药细胞锌指蛋白139、多药耐药基因表达的影响时，发现粉防己可能通过抑制 ZNF139下调、MDR1、MRP1的表达从而逆转胃癌耐药细胞MDR表型[24]；王沛等[25]发现人参皂苷Rg3能较明显地延长有多耐药基因表达的晚期胃癌患者的生存期,可能具有逆转晚期胃癌铂类化疗药物耐药的能力；观察无毒浓度的黄芪甲苷在体外实验中能对SGC7901/DDP细胞的多药耐药性发挥逆转作用,其机制可能与MDR1基因及P-gp蛋白的表达的下调有关[26]；毛竹君等[27]发现生半夏、南星水提物可抑制人胃癌BGC-823细胞侵袭力,可能通过降低HIF-1α蛋白表达有关。

6 调节免疫功能

人体的免疫系统与疾病的发生、发展息息相关，免疫功能的紊乱会导致恶性肿瘤的出现。免疫功能的提高会大大增强对肿瘤的预防和治疗，如华蟾素对晚期肿瘤患者的细胞免疫功能具有一定的增强作用[28], 可以提高免疫细胞数量,提高患者生存质量；中药半枝莲黄酮活性成分具有双向调节抗肿瘤免疫作用,也能通过调节肿瘤免疫而发挥多靶点治疗肿瘤作用,其机制可能与其黄酮单体芹菜素和木犀草素调节脾细胞和肿瘤细胞内活性氧、调节巨噬细胞内活性氧及相关信号通路蛋白表达有关[29]；生物活性实验表明，黄芪多糖提取物对脾淋巴细胞增殖具有积极作用，具有抗炎活性，说明黄芪多糖提取物具有显著的免疫调节活性，从而支持其在胃癌疾病的治疗中应用[30]。

7 结语

研究中医药治疗胃癌，有助于更好地揭示中医药治疗胃癌的机制，单味中药或组分更能有效地解决中药复方不固定，组成复杂的问题，为中药治疗胃癌提供更加科学、客观、现代化的凭证和依据。在广大从事中医药研究者不懈地努力和钻研下，中药治疗胃癌取得了不错的成绩，也不断地被越来越多的国家所接受和认可，但同时也存在一些问题：1)缺乏中医理论的指导,辨证论治、整体观念不被重视，低水平重复研究较多。2)创新匮乏，套用现代医学模式，难以被国外高大上杂志认可，高分论文不多。3)国家对于中医药科研领域投入相对西医较少，许多中医药学生实验条件不够完善，科研进展迟缓。近年来，国家逐渐重视中医，中医现代化进程不断加快，中医药治疗胃癌将会有更广阔的前景，研究中存在的一些问题也会逐步得到解决。