运动预适应激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路的心脏保护作用机制

运动预适应对心脏有保护作用，其相关机制包括氧化应激机制、钙离子通道机制、炎性反应机制、线粒体能量代谢机制等，涉及众多信号转导通路。其中运动预适应可激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)信号通路，通过调节线粒体途径，减少心肌细胞凋亡，从而发挥心脏保护作用。

1 运动对心脏的影响

运动是把“双刃剑”，即过度运动使心肌细胞凋亡增加，引起心脏损伤，适当运动可对抗心肌细胞凋亡，具有心脏保护作用。研究运动性心脏损伤和保护机制，可深入了解运动对心脏的影响。

1.1 力竭运动对心脏的影响和机制

在激烈运动或超负荷运动时，机体会出现严重的心肌缺血缺氧，造成运动性心脏损伤。研究发现力竭大鼠会出现心肌纤维肿胀甚至断裂，进而引起心脏结构破坏和心肌损伤[1-2]。心电活动异常和心功能障碍与心脏结构破坏和心肌细胞损伤有关。经历力竭运动的大鼠心电活动常不稳定，心律失常发生率增加[3]，心室内传导功能及心脏的收缩和舒张功能受损[4]。过度运动时机体心肌缺氧严重，线粒体生物发生关键信号通路过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α(PGC-1α)-核呼吸因子(NRF)1/NRF2蛋白表达减少，线粒体呼吸功能降低，心肌细胞能量供应下降，造成不可逆的能量衰竭，引起心肌细胞损伤[5-6]。此外，氧化应激与炎性反应也参与运动性心脏损伤。力竭运动后心肌氧化应激反应增强，并通过激活NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎性体信号通路，增加下游炎性因子，引发心肌炎性反应[7]，加重心脏损伤。力竭运动可以促进心肌细胞凋亡的发生，它通过死亡受体和线粒体介导的细胞凋亡通路，减少Bcl-2、增加Bax等凋亡调控基因的表达，从而发挥促心肌细胞凋亡作用[1-2]。上述机制共同作用，相互影响，是运动性心脏损伤的发生基础。

1.2 运动预适应对心脏的影响和机制

适宜的运动可增强心肌对缺血缺氧的耐受性，减少心肌损伤，提高心功能，具有运动性心脏保护作用。运动预适应可以使心脏结构发生适应性改变[8]，增强心肌抵抗损伤能力，并通过减少心肌细胞膜的通透性，阻止损伤扩散[9]。为稳定并维持正常的心肌细胞间信号转导和电传导偶联能力，运动预适应通过上调肌浆网钙泵的表达，促进钙离子返回肌浆网，增加钙离子处理能力，防止钙离子超载，从而对抗力竭运动所致的心电活动障碍[10]。线粒体的有氧呼吸作用是细胞能量的来源，运动预适应通过上调线粒体PGC-1α-NRF1/NRF2蛋白的表达，增加线粒体呼吸复合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的活性，改善心肌能量代谢水平，保证心肌细胞能量供应，从而减少细胞凋亡的发生[11]。心肌降钙素基因相关肽(CGRB)是心肌内源性保护物质，参与运动预适应对心脏的保护作用。运动预适应可对抗力竭运动所致的大鼠心肌CGRB mRNA损伤，使心肌CGRB降低幅度减少，发挥运动性心肌保护作用[12]。氧化应激和炎性反应也参与运动预适应对心脏的影响。研究发现运动预适应使心肌线粒体活性氧(ROS)生成减少，心肌抗氧化能力增强[13]，并通过降低力竭运动后NLRP3炎性体信号表达，抑制炎性通路，从而减少下游的白细胞介素(IL)-1β、IL-18、IL-6等炎性因子引起的心肌损伤[7]。运动预适应可减少心肌细胞的凋亡。研究发现运动预适应使高血压大鼠心肌的Fas、Fas配体(Fas L)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)和Fas相关死亡结构域蛋白(FADD)、细胞色素C(Cyt-C)、Bad、Bax、胱天蛋白酶(caspase)-3蛋白表达水平降低，p-Bad、Bcl-2蛋白表达水平增加，TUNEL法检测发现大鼠心肌细胞凋亡指数下降[14]。该研究结果表明运动预适应通过抑制Fas受体依赖的心肌细胞凋亡途径和线粒体介导的心肌细胞凋亡途径，改善高血压所致的心肌损伤[14]。上述机制相互影响，产生心脏保护作用。

2 PI3K-Akt信号通路与线粒体介导的细胞凋亡途径

PI3K-Akt通路是调节细胞存活与凋亡的重要信号通路，其与Bcl-2蛋白家族有密切联系。Bcl-2蛋白家族位于线粒体膜上，家族中促凋亡成员和抗凋亡成员的平衡决定着细胞的存亡[15]。线粒体膜上的Bcl-2家族通过调控线粒体膜通透性转换孔(mPTP)的开放和关闭，调节Cyt-C和凋亡诱导因子等的释放，再通过caspase级联反应，影响细胞凋亡[16]。

PI3K-Akt信号通路激活后，活化的Akt可以使Bad磷酸化增加，Bcl-2表达增加，Bax、caspase-3表达降低，细胞凋亡减少[17]。Bopassa等[18]研究证实PI3K-Akt信号通路激活后可抑制mPTP的开放。为探讨PI3K-Akt信号通路与线粒体介导的细胞凋亡途径的关系，Jie等[19]对新生大鼠心肌细胞进行培养，发现当PI3K-Akt信号通路激活后，mPTP开放减少，在给予PI3K-Akt信号通路抑制剂LY294002后，该通路被阻断，mPTP开放增加，这与Bopassa等[18]和Rahman等[20]的结论一致。为进一步明确PI3K-Akt信号通路通过线粒体介导的细胞凋亡途径对心肌产生的影响，Zhang等[21]对大鼠心肌细胞进行缺血再灌注处理，发现激活PI3K-Akt信号通路后Bcl-2表达增加，Bax表达降低，Cyt-C释放增多，caspase-9和caspase-3活性下降，心肌细胞凋亡减少。该研究进一步证实PI3K-Akt信号通路的激活可减少心肌细胞凋亡，给予心肌细胞LY294002预处理，发现激活PI3K-Akt信号通路后产生的心肌保护效应明显降低，表明PI3K-Akt信号通路激活后可通过线粒体途径减少心肌细胞凋亡，发挥心肌保护作用。

3 运动预适应对PI3K-Akt信号通路的影响

有研究通过建立高血压大鼠模型发现运动预适应使高血压大鼠心肌p-PI3K、p-Akt、p-Bad、Bcl-2的表达水平显著升高，Bad、caspase-3的表达水平显著降低，心肌细胞凋亡指数减少，表明运动预适应通过激活PI3K-Akt信号通路，增强心肌促生存途径，发挥抗心肌凋亡作用[22]。运动预适应激活PI3K-Akt信号通路，减少心肌细胞凋亡，是运动性心脏保护机制之一。

运动激活PI3K-Akt信号通路，可减少心肌梗死后心肌损伤程度，具有心肌保护作用。有研究利用心肌梗死后大鼠进行间歇性跑台运动，通过检测大鼠心肌p-PI3K、p-Akt、Bcl-2、Bax、caspase-3表达水平及TUNEL阳性细胞数量，发现心肌梗死后大鼠心肌p-PI3K、p-Akt蛋白表达水平及Bcl-2/Bax比值显著降低，caspase-3表达水平显著升高，TUNEL阳性细胞数目增加，心肌梗死后进行间歇跑台运动的大鼠较单纯心肌梗死后大鼠心肌p-PI3K、p-Akt蛋白表达水平及Bcl-2/Bax比值显著升高，caspase-3表达水平显著降低，TUNEL阳性细胞数量显著减少。为明确PI3K-Akt信号通路对心肌的保护作用，该研究给予大鼠PI3K抑制剂AG1478，发现运动训练对心肌梗死后大鼠的心肌保护效应显著减弱，证明间歇性跑台运动通过激活PI3K-Akt信号通路，减少心肌细胞凋亡[23]。上述研究说明运动预适应通过激活PI3K-Akt信号通路，抑制细胞凋亡，发挥心肌保护作用，在运动性心脏保护作用中占有重要地位。

4 力竭运动对PI3K-Akt信号通路的影响

PI3K-Akt信号通路是经典的抗凋亡、促存活的信号转导途径，在心肌、骨骼肌、脑组织等中均有表达，当其表达受抑制时会导致相应器官或者组织损伤。有研究发现力竭运动后大鼠心肌p-Akt表达水较对照组显著降低，运动预适应后的力竭大鼠心肌p-Akt表达水平与对照组相比无统计学差异，说明力竭运动抑制大鼠心肌PI3K-Akt信号通路，使大鼠心肌损伤程度增加[24]。刘绍东等[25]研究发现力竭运动后大鼠骨骼肌组织中p-PI3K、p-Akt蛋白表达水平较正常对照组显著降低，力竭运动能阻断PI3K-Akt信号通路，引起骨骼肌线粒体功能障碍，使骨骼肌产生损伤。由此可见，力竭运动会抑制PI3K-Akt信号通路。

5 运动预适应通过激活PI3K-Akt信号通路发挥对力竭大鼠心脏保护作用的可能机制

运动预适应激活PI3K-Akt信号通路后，通过影响位于线粒体膜上的Bcl-2蛋白家族的平衡状况，抑制mPTP开放，减少Cyt-C和其他凋亡诱导因子的释放，抑制下游caspase级联反应，减少细胞凋亡，发挥对力竭大鼠的心脏保护作用。

综上所述，PI3K-Akt信号通路在抗心肌细胞凋亡的过程中发挥重要作用，且该通路在高血压、糖尿病和缺血再灌注等运动预适应动物模型中的保护作用已经得到证实。在正常生理状态下，运动预适应能否影响PI3K-Akt信号通路的表达及通过该通路强化对心脏发挥保护作用，该通路如何对抗过度运动引起的运动性心脏损伤，尚需进一步探讨，以期为科学制定训练方案、预防心脏病及制定康复治疗方案提供理论指导。