强直性脊柱炎骨代谢的研究进展

何国贤 ，崔 阳，颜丝语，陈泽鑫，崔艳铭 （.广东省人民医院，广东广州 50030；2.广东医科大学附属佛山高明医院，广东佛山 528500）

提 要：强直性脊柱炎(AS)是一种以骶髂关节和脊柱中轴关节病为主要病变的慢性进行性炎症性疾病。骨外组织异常钙化、骨赘形成是AS发展的根源，异位骨形成、骨量减少、骨质疏松目前被认为是AS的共同特征，其中关键的异位骨形成机制尚未明确。细胞核因子KB受体活化因子(RANK)/细胞核因子KB受体活化因子配体(RANKL)/骨保护素(OPG)通路、骨形态发生蛋白(BMPs)介导通路、Wnt信号通路及白细胞介素(IL)-23/IL-17轴是目前研究较多的影响AS骨代谢的通路，也有少数文献报道机械载荷(ML)介导信号通路影响AS骨形成。应用骨代谢标志物，包括骨形成标志物和骨吸收标志物在AS患者异常改变，以及双能X线(DXA)，定量计算机断层扫描法(QCT)、MRI、骨小梁评分(TBS)等影像学检查可协助了解AS骨代谢情况，为目前有效的治疗方法提供随访的量化指标。该文从AS骨代谢通路、AS骨代谢标志物、AS骨代谢在影像学中表现等方面对AS骨代谢的研究进展进行综述。

强直性脊柱炎(ankylosingsp ondylitis，AS)是一种慢性全身性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴有不同程度的眼、肺、心血管、肾、神经系统等关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直[1]。AS是中轴性脊柱关节炎(Axial spondyloarthritis，axSpA)的重要组成部分，好发于青年男性，与人类白细胞抗原(HLA)-B27密切相关，并有明显家族聚集倾向。骨外组织异常钙化、骨赘形成是AS发展的根源[2]，异位骨形成、骨量减少、骨质疏松目前被认为是AS的共同特征。孔维萍等[3]对中国1 051例AS患者应用双能X线吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)进行骨密度(Bone mineral density，BMD)测定，发现AS患者继发性骨质疏松的发生率是34%。近年，国外文献报道axSpA患者的低骨密度和骨质疏松症的患病率均较高，低骨密度的患病率差异很大，从4%到58%不等[4]。骨质疏松症导致椎体内骨小梁减少，加上脊柱韧带、椎间盘联合生长及渐进性骨化导致脊柱灵活度减低，这意味着AS患者的椎体骨折比一般人群更常见。一项回顾性分析表明AS患者椎体骨折风险较高，颈椎骨折较胸腰椎骨折常见，其中C5～C7患病率最高[5]。本文从AS骨代谢通路、AS骨代谢标志物、AS骨代谢在影像学中表现等方面对AS骨代谢的研究进展进行综述，旨为AS的诊治提供参考。

1 AS骨代谢通路

骨重建是由破骨细胞和成骨细胞共同完成的旧骨退化，等量新骨取代的骨组织更新过程，细胞、体液因子以及细胞代谢产物均参与及影响骨的重建。由细胞核因子KB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)、细胞核因子KB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factorκB ligand，RANKL)、骨保护素(osteoprotegerin，OPG)构成的通路被认为是骨重构的最终通路[6]，是目前研究较多导致骨质疏松通路。RANKL主要由成骨细胞和活化的T细胞产生，受体RANK与配体RANKL结合后激活破骨细胞前体，成熟和激活破骨细胞，从而促进骨吸收。OPG主要由成骨细胞分泌，是RANKL的竞争性受体，可阻断RANKL/RANK相互作用，抑制破骨细胞的活化，从而抑制骨吸收。有研究表明AS患者血清RANKL、OPG明显高于健康对照组，表明RANKL/OPG系统参与了AS的发病过程[7]。但Franck等[8]的研究结果显示AS患者的血清OPG水平降低；而Kim等[9]的研究结果显示，As患者血清OPG水平与健康对照组比较差异无统计学意义。Vandooren等[10]发现SpA滑膜炎组织中表达了丰富的RANKL和OPG，表达的OPG可能参与AS 骨赘的形成。激活的免疫细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF)、白介素IL-1β、IL-6和IL-17，与RANK-RANKL系统协同作用[11]，促进单核细胞分化破骨细胞，导致骨吸收。许多研究结果已表明TNF-α是类风湿性关节炎及骨质破坏的关键因素，TNF-α可刺激间充质干细胞RANKL和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)表达，或直接作用于破骨细胞前体细胞，促进破骨细胞形成。而在AS患者的TNF-α 水平升高[12]，TNF-α拮抗剂包括依那西普(etanercept)、英夫利西单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)，其治疗AS总有效率达50%～75%，但其对AS中轴关节X线病变的影响尚未明了[1]。也有研究表明使用TNF-α拮抗剂长达2 a也不能减缓AS患者的影像学进展，提示AS的结构损伤可能独立于炎症和TNF的作用[13]。由此可见，AS患者参与RANK/RANKL/OPG通路中各物质及炎症因子水平尚无统一说法，该通路亦不能完全解释AS骨代谢特点。

除了骨质疏松，AS患者同时合并异位骨形成。骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)介导通路和Wnt信号通路是参与AS新骨形成的两种分子信号通路。BMPs是一组从属于转化生长因子β总科的细胞因子及生长因子。BMPs与BMP受体结合，激活标准smad依赖性信号通路和非标准p38丝裂原活化蛋白激酶通路，在骨骼发育、骨形成和骨内稳态过程中调节间充质干细胞分化。有学者通过测定120例AS患者血清BMP水平，发现关节强直组BMP2、BMP4水平明显升高，且与影像学BASRI评分相关[14]。成骨细胞中的Wnt通路激活后，通过上调OPG表达和下调RANKL表达而抑制骨吸收。Wnt通路主要受到两种重要蛋白DKK-1和硬骨素的调控；DKK-1是Wnt通路的阻断蛋白；硬骨素也可阻止Wnt蛋白与受体LRP5/6的结合，从而抑制Wnt通路信号的传递[15]。研究表明，AS患者的DKK1和硬骨素与骨形成有关，较高的DKK-1水平可阻止AS患者骨赘形成，低水平的硬骨素与AS患者骨赘形成相关，该项研究表明AS患者DKK-1，硬骨素水平较健康对照组低[12]。但亦有研究表明AS患者血清DKK-1、硬骨素水平显著高于健康人群[16-17]。改良的Stoke AS spine score (mSASSS)是目前评估常规影像学(X线)中脊柱损伤证据的最佳和最广泛使用的评分方法。有研究表明血清硬骨素水平可作为反映AS脊柱骨化的指标，尤其是在疾病晚期，与mSASSS评分呈负相关[18]。

最近也有文献报道白细胞介素(IL)-23/IL-17轴在AS病理生理学中发挥作用。白介素-23受体(IL-23R)的多态性与AS易感性相关，而IL-23R表达增高可促进IL-17分泌，研究表明IL-23/IL-17轴除了引起滑膜炎症和关节糜烂外，在新骨形成中也起着重要的作用[13]。针对IL-17/IL-23的新型生物制剂在减缓AS的影像学进展方面显示了一些有希望的结果。Milanez等[19]研究表明IL-23/Th17轴不受TNF影响的炎性通路，而前列腺素E2 (Prostaglandin E2，PGE2)在生理或病理条件下调节成骨细胞和破骨细胞的功能，非甾体类抗炎药(NSAIDs)可能通过影响PGE2水平而对IL-23/IL-17轴产生作用。该项研究亦发现活动的AS患者PGE2水平较健康对照组高，而NSAIDs可有效缓解AS患者的影像学进展。Appel等[20]发现AS患者软骨下骨髓和脊柱纤维组织中IL-23阳性细胞表达增加。

另外，部分研究表明从骨基质传递到局部粘连的力所形成的机械负荷(Mechanical load，ML) 可以介导信号通路的激活，导致细胞分化和骨形成，而在机械敏感信号的分子研究中，许多涉及BMP和Wnt通路[21]。

2 AS骨代谢标志物：骨吸收、骨形成标志物

随着生化检测技术的进步，除了检测骨代谢过程中的细胞因子、炎症因子，骨代谢标志物的临床应用也日趋广泛。通过检测血、尿中骨代谢指标水平，可评价骨代谢状态、骨质疏松诊断分型、预测骨折风险，观察药物治疗。骨代谢标志物包括骨形成标志物和骨吸收标志物。骨形成标志物包括骨钙素(BGP)、骨碱性磷酸酶(BALP)、I型原胶原C端前肽(CICP)、I型原胶原N端前肽(PINP)等；而骨吸收标志物包括尿脱氧吡啶啉(DPD)、尿吡啶啉(PYD)、I型胶原交联c末端肽(CTX)、I型胶原交联N末端肽(NTX)等。骨形成与骨吸收彼此平衡，共同维护骨质的含量。国内研究发现，AS患者骨吸收指标DPD、CTX较健康对照组显著增高，骨形成指标BGP、BALP、CICP与健康对照组相近，说明AS患者主要是以骨吸收增强为主的高骨转换型为特点[22]。AS活动患者血清CTX水平越高，BMD越低[23]，发生骨质疏松风险越高。也有研究表明，血清CTX与MRI评分(加拿大脊椎炎研究协会SPARCC)测定的AS炎症相关，血清CTX可作为AS中客观炎症的标志物[24]。一项墨西哥的研究表明，合并骨赘形成的AS患者骨钙素水平较高，骨钙素与骨赘形成显著相关，高水平的骨钙素与mSASSS评分增加、腰椎BMD降低以及抗TNF药物治疗相关[25]。

3 AS骨代谢在影像学中表现

axSpA的骨代谢异常表现为椎体皮质区病变性新骨形成，椎体中心骨小梁丢失。骨增生性导致骨赘，骨小梁丢失导致BMD降低，低骨密度是axSpA的公认特征。研究表明评估axSpA患者结构损伤的金标准是CR，评估炎性活动变化最好的是MRI[26]。X线是一种成本低廉、广泛接受的成熟的成像技术。脊柱X线可用于长期监测轴向SpA的结构损伤，尤其是新骨形成，但至少间隔1 a以上才能作重复检查[27]。DXA是筛查大于65岁的女性和大于70岁的男性患者骨质疏松症的首选诊断方法。然而，axSpA固有的骨增生性会使传统的DXA评估不准确，尤其是晚期的结构病变中[4]。在一项纵向研究中，采用DXA测量204名AS患者髋关节、腰椎前凸处和侧凸处的骨密度，前后5 a对比发现AS患者股骨颈和总桡骨骨密度降低，而在腰椎骨前后凸处和侧凸处骨密度增加，这可能是受到骨增生性的影响，因此，该研究者建议评估AS患者骨丢失的最佳部位是股骨颈[28]。CT是一种基于横切面的X射线技术，对组织密度的细微差别敏感，成像对比度高。定量计算机断层扫描法(quantitative computed tomography，QCT) 是在标准的临床扫描仪上进行，对设定区域内的组织密度非常敏感，可用于早期筛查骨质疏松。QCT在非典型性骨折评估中起到关键作用，扫描部位包括腰椎、髋关节和胫骨，可用于评价基线及随访骨密度[29]。然而，与DXA相比，CT辐射暴露要大得多，且无法评估炎症活动。目前MRI仍是评估AS患者骶髂关节和脊柱的骨髓水肿(bone marrow edema，BME)、炎症活动度的最主要影像学工具。近来有研究表明，低骨密度AS患者脊柱和骶髂关节MRI上的BME较无伴低骨密度的AS患者更为常见，且低骨密度AS患者疾病活动度更高，该项研究证实炎症是AS患者骨丢失的病因，BME是骨丢失的主要危险因素[30]。骨小梁评分(Trabecular bone score, TBS)是一种结构分析软件，基于DXA脊柱图像的纹理描述骨骼微结构，提供有关骨质量的信息，而不是像DXA、QCT所测量的骨数量。与原发性骨质疏松患者相似，axSpA椎体骨折患者TBS较低，这表明TBS有预测未来axSpA患者椎体骨折的潜力[31]。

AS患者骨赘形成，低骨密度，继发性骨质疏松，已受到国内外学者的关注，目前AS骨代谢机制尚未完全明了，通过对炎症通路，骨代谢标志物以及影像学的研究，可更早期发现AS患者骨代谢异常，指导个性化治疗，延缓疾病进展。

4 问题和展望

目前AS患者骨代谢通路的研究主要包括RANK/RANKL/OPG通路、BMPs介导通路、wnt通路、IL-23/IL-17/IL-22轴等，其中RANK/RANKL/OPG通路异常引起继发性骨质疏松已得到普遍认可，尤其是在RA患者中，而针对IL-23/IL-17/IL-22通路的新型生物制剂治疗AS患者亦得到较为肯定的结果。但各通路的炎症物质，细胞因子的异常改变尚未得到一致的结果，这有待我们的进一步研究。临床工作中，检测骨代谢标志物有助于我们进一步了解AS患者骨代谢状况，更好评估疗效及调整治疗方案。应用影像学的异常改变，如DXA及早发现骨质疏松，QCT发现隐匿椎体骨折，MRI评估炎性活动。同时随着信息技术的发展，越来越多的影像学分析软件相继面世，相信会为我们评估AS骨代谢提供更多有效的方法。