从内质网应激探讨2型糖尿病合并肥胖的脾虚痰湿病机

唐咸玉， 曾慧妍

（广州中医药大学第二附属医院内分泌科，广东广州 510120）

随着人们生活水平的提高和生活习惯的改变，2型糖尿病合并肥胖发病率逐年增高。如何有效防治2型糖尿病合并肥胖已成为全球公共卫生热点问题。中医认为，脾虚痰湿是2型糖尿病合并肥胖发生发展的根本病机。中医药防治2型糖尿病合并肥胖有其独特优势。内质网是蛋白质、脂类和糖类代谢的主要细胞器，同时还是合成并转运分泌蛋白、膜蛋白、溶酶体蛋白等的初始场所。内质网的功能与中医脾之运化水谷、输布精微的功能相似。以下拟从内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）探讨2型糖尿病合并肥胖的脾虚痰湿的中医病机。

1 糖脂代谢与ERS

2型糖尿病合并肥胖患者的主要临床特点为严重的胰岛素抵抗所致的糖代谢异常，同时还往往合并有血脂异常、内脏脂肪堆积等脂肪代谢异常。因此，糖脂代谢紊乱是2型糖尿病合并肥胖患者主要的病理机制。既往研究显示2型糖尿病合并肥胖的糖脂代谢异常与ERS存在密切关系。

1.1 脂代谢与ERS 内质网可感受机体营养和能量状态的改变，从而做出适应性反应。正常生理情况下，内质网内的未折叠蛋白通过泛素蛋白酶体途径降解；当未折叠蛋白累积时，则引发内质网功能发生改变，从而诱发未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR），即 ERS[1-2]。研究证实，ERS与脂质代谢有直接联系[3-5]。

脂肪组织是机体能量储存库。机体脂肪分解过程在生理情况下处于动态平衡。肥胖状态下，为满足蛋白合成增加的需求，脂肪细胞中内质网功能增强[5，6]。在高脂饮食所致的肥胖小鼠或基因型肥胖小鼠的脂肪和肝脏组织中都发现内质网应激标志物和蛋白表达水平显著升高[7-9]。肥胖患者体内脂肪组织及肝脏等重要代谢相关部位的内质网应激也显著激活[9，10]。过剩的营养物质作为诱导ERS的信号，通过PERK-elF2α、C/EBPα、SREBP、XBP-1、PERK、JNK等多种途径影响脂代谢。肥胖状态下，血浆游离脂肪酸水平也出现明显升高[11]。在3T3-L1脂肪细胞中，游离脂肪酸可以激活JNK，导致含脂肪的组织发生ERS[12]。

此外，在肝脏中，脂肪累积、游离脂肪酸水平升高与胆固醇代谢紊乱均可导致肝脏ERS。转录因子SREBPs能够活化细胞内胆固醇和甘油三酯的生物合成和摄取基因，从而调节脂类生物合成。肝脏ERS则通过SREBPs影响脂滴成分与大小、脂质合成以及胆固醇代谢[13]。研究发现ERS是肝细胞脂肪变性发展的促进因素[13，14]。

1.2 糖代谢与ERS ERS激活转录因子ATF6可与调控肝脏糖异生过程的转录因子CRTC2发生相互作用，从而控制糖代谢调控的信号网络与内质网功能的整合。胰岛素抵抗（IR）状态下血糖升高，可导致糖脂等代谢紊乱。JNK参与调节的胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）及蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路，是经典的胰岛素信号转导通路；肝脏及脂肪组织ERS可导致JNK磷酸化增强，IRS-1酪氨酸磷酸化和Akt磷酸化受抑制，以及丝氨酸磷酸化显著增强，减弱胰岛素信号的转导，从而引发IR。Chan等[15]的研究发现，2型糖尿病患者胰岛β细胞中内质网应激标志分子如免疫球蛋白结合蛋白（immunoglobulin binding protein，IBP）、C/EBP 同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）等的表达较非糖尿病对照组增多。还有研究显示ERS通过IRE1α-JNK信号通路抑制胰岛素受体信号转导，引起IR[16]。另外，ERS还可通过影响脂肪生成和能量平衡引发IR[6]。可见，ERS可通过多种途径引发IR，从而导致机体糖脂等代谢紊乱。

2 2型糖尿病合并肥胖的脾虚痰湿的中医病机

中医学将2型糖尿病归属于消渴病范畴。随着现代生活水平的提高及生活节奏的加快，人们大量进食高热量食物但运动量却减少，这些不良生活方式导致了2型糖尿病合并肥胖的患病率逐年增加。《素问·奇病论》曰：“夫五味入口，藏于胃，脾为之行其精气，津液在脾，故令人口甘也，此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也。肥者，令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”以上论述提示2型糖尿病合并肥胖的重要病因为多食肥美。

2.1 脾失健运为2型糖尿病合并肥胖的始动因素 《素问·六节藏象论》曰：“脾胃……仓廪之本，营之居也。”《素问·奇病论》云：“夫五味入口，藏于胃，脾为之行其精气”。中医认为脾主运化，为后天之本，人体所必需的一切营养物质来源于饮食，而饮食受纳于胃，还必须通过脾的运化，水谷精微的消化吸收功能才得以正常，从而为精、气、血、津液的化生提供足够的养料，以濡养脏腑、经络、四肢百骸、皮毛筋肉，维持正常的生理功能。脾运健旺，则脏腑气血充和；若脾失健运，胃虽能纳谷，但纳入之谷不能化生为人体所需的精微物质运送到周身，导致水谷之气在体内停滞，反酿成湿、痰、瘀等病理产物，蓄积于体内，日积月累，则成肥胖。

2.2 痰湿为2型糖尿病合并肥胖的关键病机 现代人易过食肥甘，尤偏嗜醇酒厚味。肥甘及醇酒厚味可损伤脾胃，致脾失健运，气血津液运行失常；气血津液停留阻滞于肌体组织器官则形成具有致病作用的病理产物，包括痰与水湿。痰与水湿是人体津液、血液运行失常而生的病理产物，水湿、痰两者常相互影响，相兼为患。明代医家李梴在《医学入门》中认为，消渴的发病主要涉及脾，并据此提出采用参苓白术散治疗消渴。

饮食不节，过食五味，亢则害，致过剩的膏脂不运，耗形而致形失常；脾失健运，水湿内停，久聚成痰，痰湿阻滞，伤及脾气，更致清、浊难以升降，这是2型糖尿病合并肥胖中医病机的关键。现代中医研究者亦认为痰湿为2型糖尿病的发病因素，并相继提出痰湿与2型糖尿病患者的IR等生化指标的相关性，如发现痰湿越明显，IR越明显等[17-20]。刘潺潺等[18]认为，气的运行与胰岛素的分泌相关，而气得以运行的关键在脾；脾虚不运，则聚湿成痰。正如《素问·至真要大论》所谓：“诸湿肿满，皆属于脾”。

3 基于ERS探讨2型糖尿病合并肥胖的脾虚痰湿病机

内质网是蛋白质发挥生物活性的关键场所，它向内与细胞核膜相连，向外与细胞膜相连，是细胞内的一个精细的膜系统，交织分布于细胞质中的膜管道系统。这种细胞内的膜性管道系统一方面构成细胞内物质运输的通路，另一方面也为细胞内各种酶反应提供广阔的反应场地。内质网结构或功能异常必然会导致相应蛋白质的分泌减少，致使生物体的相应功能受到影响。中医认为，脾主运化包括两个方面：一是运化水谷精微，即脾具有把水谷（饮食物）化为精微，并将精微物质转输至全身的生理功能；二是运化水液，即脾对水液有吸收、转输和布散的作用。脾运失健，则气血精微物质的生成与运化功能失常。可见，ERS与脾失健运所致机体功能失常类似（糖脂代谢异常与气血精微运化失常）。基于此，认为可从ERS来探讨2型糖尿病合并肥胖的脾虚痰湿的中医病机。

首先，脾运化水谷精微的功能与线粒体、内质网等这些包含大量生物膜的细胞结构有密切关系。王彩霞、李德新等[21，22]通过研究脾虚与生物膜的相关性发现，脾虚状态下，膜系统受到了过氧化损伤，机体脂质过氧化速率增强，对脂质过氧化应激反应能力降低，抗氧化能力显著下降，伴随心肌、骨骼肌及肝、小肠内的线粒体超微结构不同程度损伤，脂质过氧化物或其产物共轭双烯和丙二醛含量升高，而谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、心肌黄酶等抗氧化酶活性降低，电子传递链和氧化磷酸化不能正常进行，影响了机体的物质代谢和能量代谢。脾失健运，不能运化水谷精微，则往往表现为蛋白质合成受阻或摄取不足。蛋白质代谢包括氨基酸代谢、蛋白质生物合成、蛋白质翻译后修饰和靶向输送以及溶酶体和泛素化蛋白降解途径。这些蛋白质均需要在内质网腔经过进一步的折叠、组装、加糖基团处理才具有相应空间结构及生物活性，最终发挥作用。因此，吕林等[23，24]认为中医脾的脏象功能与内质网的联系最大，ERS是脾虚证的本质。现代多项中医研究[25-27]也通过对脾阴虚糖尿病大鼠、脾虚型功能性消化不良大鼠、脾虚肺癌小鼠等多种动物模型的研究证实了ERS与脾虚之间的密切关系。

其次，脾运化水湿的功能也被证实与内质网的生物膜功能关系密切。水通道蛋白（AQP）是目前研究较多的一类与水通透性相关的细胞膜转运蛋白。曾跃琴等[28]发现湿困中焦动物模型的消化道黏膜层AQP0的表达与水分吸收、腺体分泌的调控机制相关。周正等[29]则发现脾胃湿热型慢性浅表性胃炎患者的AQP4及其mRNA表达量明显高于其他中医证型患者。而AQP作为蛋白质的一种，也需要依赖内质网发挥其生物功能。有研究[30]显示AQP2在内质网中折叠并聚集为同源四聚体，然后在细胞内穿过高尔基体，贮存在核周的细胞内囊泡内，从而实现其功能的短时调控。

综上所述，脾主运化的功能是在内质网功能正常的基础上发挥作用。脾运化水谷精微、运化水液功能都需要具有各种不同功能的蛋白质来完成。这些蛋白质均需要内质网经过折叠、组装、糖基化等一系列处理才能发挥其正常的生物功能。故认为脾虚痰湿作为2型糖尿病合并肥胖患者的核心病机之一，与ERS所致的各种蛋白质分泌不足或功能异常从而引发糖脂等代谢紊乱有关。从ERS来探讨2型糖尿病合并肥胖“脾虚痰湿”中医病机可能为中医药防治2型糖尿病合并肥胖提供新思路。