血栓弹力图的临床应用新进展

曹 敏 综述，张 军 审校

(蚌埠医学院第一附属医院:1.检验科;2.输血科，安徽蚌埠 233000)

出血与血栓性疾病是临床常见的病症，其发病率及死亡率较高[1]，因此，早期对其做出诊断并进行危险分层和疗效监测至关重要。常规凝血试验(CCTs)检测时间较长，对凝血状态微小的改变不敏感，不能检测血小板数量/功能异常[2]，不能反映低凝状态[3]。显然，CCTs还不能完全满足临床的期望，而血栓弹力图(TEG)则弥补了CCTs的不足。

1 TEG的发展简史

1948年HELLMUT博士首次提出了TEG的概念。TEG本质上是检测血凝块的粘弹性变化，属于粘弹性试验。全血标本放置在一个圆柱状塑料杯中，杯子正上方通过扭力丝悬挂着一根探针，杯子缓慢地按顺时针和逆时针交替旋转，当纤维蛋白聚集形成血凝块时，杯子旋转受到阻力产生相应的扭转力并通过探针传至扭转丝，随后转化为电信号被仪器记录下来并绘制成血栓弹性描记图。最初血液凝固还没开始，反应体系中没有扭转力产生，描记图上显示为2条重叠的水平线。当血液开始凝固时，这2条水平线逐渐分离开来，直到达到最大血块强度。随后，当纤维蛋白溶解开始时，这2条线又开始汇聚在一起。描记图上不同的点代表不同的血液凝固过程及状态。当曲线的幅度达到2 mm时，对应的时间即为R，对应的是血液凝固前状态，凝血因子缺乏或肝素/维生素K拮抗剂的使用会导致该时间的延长。曲线振幅从2～20 mm对应的时间即为K。α-Angle为水平线与曲线最大弧度切线的夹角。K和α-Angle均反映了血块形成的速度，其大小取决于凝血因子、血小板、纤维蛋白原的水平。曲线的最大振幅即为MA，对应血块形成的最大强度，主要取决于血小板和纤维蛋白原。Ly30和Ly60分别对应的是达MA后0.5 h和1.0 h时,TEG曲线面积下降的百分比，代表纤维蛋白溶解的过程。TEG通过快速评估血块的物理性能来动态反映凝血级联反应全过程，既可检测出血状态又可以检测血栓及血栓前状态，目前已被广泛应用于临床各科室[4]。

2 临床应用

2.1肝移植 原位肝移植分3个阶段，在此过程中机体的凝血状态是十分复杂的。无肝期静脉分流时，由于添加在预冲液中的外源性肝素的稀释作用及增强的纤溶活性可导致患者出现低凝。新肝期再灌注时可加重凝血紊乱，而一般再灌注1～2 h后，肝脏合成功能及凝血状态可恢复正常。当移植的肝脏功能不良时，凝血紊乱可持续存在而导致不控制的出血[5]。肝移植多伴有不同程度的出血[6]，与国际标准化比值(INR)相比较而言，TEG和出血风险更有相关性[7]。到目前为止，已有越来越多的证据支持TEG可用于指导肝移植患者输血，减少血液资源的浪费，降低不良事件的发生[8]。在LAWSON等[9]研究中可见肝移植伴大量输血者MA、α-Angle、PLT降低，INR增加，其中MA与大量输血强相关，有较好地预测能力。

2.2心脏外科 心肺分流术是心脏外科常见手术，该手术可引起患者纤溶活性增强、血小板及凝血因子稀释、耗竭和(或)功能障碍，从而造成凝血紊乱。出血和输血都会影响患者的临床结局，及时发现凝血紊乱并予以针对性的有效复苏治疗至关重要。2014年，英国国家卫生与保健协会(NICE)[10]针对粘弹性试验在心脏外科手术中的价值做了一项系统评价。11个随机对照研究被纳入，共1 089例患者，结果显示，这些粘弹性检测技术可以降低输血量，但不影响患者住院时间、再手术率及病死率。他们推荐该试验用于心脏外科手术患者凝血状态的监测及管理。在近期一篇涵括8 332名心脏外科手术患者的meta分析中也有相似的结果[11]。FLEMING等[12]也证实了TEG与输血和二次手术率的减少有关，并能改善患者的预后。

2.3创伤 大部分创伤患者入院时呈高凝状态。一项较新的数据显示，即使提前予以抗凝药物预防，创伤患者静脉血栓栓塞的发生率也可达到10%[13]。虽然创伤与静脉血栓栓塞性疾病相关联的确切原因和机制尚不清楚，但增加的危险性已得到充分证实。KANE等[14]发现R延长伴随着死亡率的增加，当R>6时创伤患者死亡率达到52%，他们认为R可看作是创伤患者死亡的一个独立危险因子。此外，重度创伤可引发患者强烈的全身性反应导致血小板及凝血因子减少、血小板功能障碍、纤溶活性增强等而出现低凝，同时伴随的低体温和酸中毒可进一步加重凝血紊乱[15]。近几年来也有不少关于TEG对于创伤后出血评估价值的研究，由于意见不一而尚未有指南推荐。

2.4恶性肿瘤 静脉血栓栓塞是肿瘤常见的并发症，也是癌症晚期患者死亡的第二常见原因[16]。恶性肿瘤易引发一个获得性的易栓状态，且无论是否出现血栓栓塞症状，几乎所有癌症患者体内都存在凝血活动的激活，其具体机制尚不明确。TEG早期多用于肝移植、手术、创伤等领域，近几年来也逐渐用于肿瘤患者的凝血监测。不同肿瘤方向的研究几乎都证实了TEG对癌症患者血栓形成风险具有较好的预测能力[17]。

2.5产科 妊娠期间机体的凝血系统活性增强而出现生理性高凝。这主要是出于对分娩时出血的代偿，如：血小板聚集增加；促凝物质增多；抗凝物质减少；纤溶活性降低等[18]。先兆子痫是较常见的病理性妊娠疾病，此类患者可能会出现血小板减少，凝血因子缺乏，严重者甚至会出现弥散性血管内凝血[19]。TEG可双向监测凝血状态变化，既可用于正常妊娠也可用于病理妊娠。产后出血是产科术后常见并发症，KARLSSON等[20]证实TEG可用于产科围手术期凝血状态的监测及出血风险的评估，并有利于临床早期决策。

2.6药物监测 抗血小板和抗凝治疗的监测可用于调整药物剂量，诊断药物抵抗性和不良反应，同时也有利于判断停药后的最佳手术时间。早期，活化部分凝血活酶时间被用于监测肝素抗凝效果，INR则被用于监测维生素K拮抗剂，而对于抗血小板药物则缺乏有效监测手段。传统的TEG只能监测凝血状态的改变，当在原有反应体系中加入肝素酶、花生四烯酸、腺苷二磷酸等物质时，则可以用于监测血液中肝素、抗血小板药物等药物浓度。近几年来，新型口服抗凝药物(DOACs)因剂量固定，药动学/药效学稳定，抗凝作用可预测，个体差异小，无需常规监测等优势而在临床应用越来越多[21]。这类抗凝药虽不需要常规监测，但在怀疑服药过量、出血、急诊手术等情况下仍需要进行监测。常用的监测试验有凝血酶时间(TT)、稀释凝血酶时间(dTT)、蝰蛇毒凝血时间(ECT)等。目前也有少量关于粘弹性试验检测 DOACs的研究。DIAS等[22]发现TEG-R与达比加群、阿哌沙班剂量相关但不受利伐沙班的影响。HERRMANN等[23]也有相似的发现，达比加群可以影响TEG的参数，而利伐沙班对其并无影响。

3 TEG新进展

TEG-6s是拥有四通道的新型血栓弹性描记仪。该系统采用了共振频率的粘弹性测量方法和微流控技术，从而实现对凝血状态和抗血小板治疗的快速评估。其检测通道是采用了微流控芯片技术的微通道，通道中装有一些冻干粉试剂，他们在微流阀和波纹管的作用下被吸入的全血标本复溶。复溶后，大约20 μL的样本(试剂-全血)被运送至微通道末端的反应室内，过量的样品直接进入废物室。反应室是一个两端开放的垂直短管。血液靠表面张力吸附在短管中并在底部开口处自然形成弧形液面。该弧形液面正对于光学检测系统的焦点上。当血液被压电驱动器的多频信号刺激时，由此产生的液面运动可以被光电探测器检测。对这些频率成分进行快速傅立叶变换以识别共振频率(最大血块形成时)。随着凝血过程的进行，共振频率不断增加。这些频率最后被转换为TEG当量单位[24]。

MELEDEO等[25]研究发现，TEG-6s性能较为稳定，温度及震动对其影响较小。GURBEL等[24]研究证实，TEG-6s与传统TEG具有显著的相关性和一致性，但TEG-6s更加方便、快捷、精准，对于降低出血和血栓风险、提供有效诊断及个体化治疗来说很有前景。

4 结 语

TEG可以分析细胞和血浆成分及其相互作用对凝血过程的影响，可以检测从血块形成到纤维蛋白溶解整个过程，从而动态监测凝血状态的变化。随着技术的发展，新一代TEG(TEG-6s)已经诞生，其体积小、便于携带、操作简便、耗样少、检测速度快，进一步丰富了其临床应用范围。但室外质量评价及全球标准化的尚未实现应引起研究者们的注意。此外，目前大部分关于TEG研究多为描述性的，由于缺乏充分科学证据或权威的研究结果导致方法学本身缺乏质量保证，因此，目前迫切需要更多高质量的临床试验(尤其是多中心、跨学科的前瞻性研究)去确定该类技术的成本效益及临床应用价值，并建立一个有证可循的具体明确的TEG应用指南。