小剂量阿司匹林预防妊娠期高血压疾病的研究进展▲

王 禹 马维红

(桂林医学院附属医院心血管内科，广西桂林市 541000，电子邮箱：1165416220@qq.com)

【提要】 妊娠期高血压疾病(HDCP)是女性在妊娠期间发生的特有疾病，其病情复杂、变化快，严重威胁母婴健康，是导致不良妊娠结局的主要原因。目前该病的药物治疗效果不佳，一旦病情持续进展，终止妊娠是唯一的治疗方法。因此，早期识别及预防HDCP是产科医生妊娠管理的重要任务。阿司匹林已被广泛应用于预防先兆子痫及胎儿子宫内生长迟缓，其对HDCP有预防作用，且无明显毒副作用。本文就小剂量阿司匹林预防HDCP的研究进展进行综述。

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)是女性在妊娠期间发生的特有疾病，包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫，以及慢性高血压并发子痫前期和慢性高血压合并妊娠，临床诊断不易分型。其中子痫的治疗最为棘手，终止妊娠是唯一的疗效明确的治疗方法。近年来，HDCP的患病率有升高趋势，占妊娠期妇女疾病的5%～10%[1]。发展中国家中10%～15%的孕产妇死亡与HDCP密切相关[2]，我国HDCP发病率为9.4%[3]，给社会及患者家庭带来沉重负担，因此，早期预防HDCP具有重要意义[4]。目前，阿司匹林已被广泛应用于预防先兆子痫及胎儿子宫内生长迟缓[5]。随着二胎政策的开放，小剂量阿司匹林(low-dose aspirin，LDA)预防HDCP的研究也成为新热点。有研究显示，LDA对HDCP有预防作用，且未发现明显毒副作用[6]。本文就LDA预防HDCP的研究进展进行综述。

1 LDA预防HDCP的机制

1.1 胎盘与HDCP的关系 由于HDCP患者的滋养细胞浸润过浅，可导致螺旋小动脉重铸不足而使胎盘缺血、缺氧，因此，有学者认为HDCP的发病与胎盘异常有关[7-9]。病理学研究显示，HDCP患者胎盘中的部分滋养细胞胞质可见明显的自噬小体[10-11]，而自噬小体可引起细胞程序性死亡，使滋养细胞处于慢性缺血缺氧状态从而造成滋养细胞的功能和结构损伤，最终造成胎盘功能受损导致重量下降[10]。同时受损的滋养细胞会释放多种胎盘因子，激活母体的炎症反应并加重血管内皮的损伤[12-13]。

1.2 血管内皮损伤与HDCP的关系 血管内皮细胞损伤是HDCP的基本病理变化，其可导致血管痉挛、血压升高，同时还可激活凝血系统，引起血小板、凝血因子及血管收缩因子(内皮素、血栓素)增多，导致血液呈高凝状态，又进一步损伤内皮细胞，形成一种恶性循环[14]。因此，临床上可通过检测凝血功能、D-二聚体等指标早期预测HDCP并判断病情变化[15]。

1.3 阿司匹林预防HDCP的可能机制 阿司匹林是一种白色结晶或结晶性粉末，具有抗血小板聚集、改善血液高凝状态而防止血栓形成的作用[16]。血栓素A2由滋养细胞生成，具有强大的收缩血管和诱导血小板聚集作用。阿司匹林可通过抑制环氧化酶-1活性而减少血栓素A2的合成，从而达到改善局部血液循环的目的[17]。Kovo等[18]通过建立离体胎盘灌注模型观察阿司匹林对胎盘血管反应性的影响，结果显示，LDA能快速穿透胎盘，减弱胎儿胎盘的血管收缩反应，减轻氧化应激、血管损伤和炎症反应。Pai等[19]通过小鼠模型实验证实，LDA可选择性抑制血栓素A2合成，维持血栓素A2与前列环素之间的平衡，从而改善子宫胎盘循环。同时，阿司匹林可通过预防血栓形成，促进子宫内外的血液循环，增加宫内胎儿以及胎盘的血流量[20]。Li等[21]研究显示，阿司匹林可通过核因子-κB途径下调环氧化酶2和炎症因子的表达，从而减少滋养细胞的侵袭，为阿司匹林预防先兆子痫提供了新的证据。

综上所述，我们推测LDA可以改善血液高凝状态及内皮功能损伤，改变有HDCP高危因素孕妇的胎盘病理状态，从而起到预防HDCP作用。

2 LDA预防HDCP的临床研究

2.1 口服LDA预防HDCP的效果 林岱华等[22]对HDCP高危孕妇进行的研究发现，与安慰剂组相比，50 mg/d LDA治疗组的孕妇HDCP发病率更低。而Duley等[23]对37 560例既往发生过子痫前期的孕妇进行研究发现，从孕20周开始服用LDA(75 mg/d)的孕妇其子痫前期的发生率低于安慰剂组；当阿司匹林剂量大于75 mg/d时，子痫前期的发病率下降约36.0%，但出血、血小板减少等不良反应发生率则上升，因此推荐高危孕妇每天服用阿司匹林的剂量控制在75 mg以下，这不仅能够预防子痫前期的发生，而且不会增加孕妇病死率及新生儿心室内出血率，一定程度上保证了母婴的安全。Bakhti等[24]对孕8～10周的孕妇提供LDA(100 mg/d)，结果发现仅有6例发生HDCP，发生率远低于安慰剂组，且随着孕周延长，新生儿体重增加。李艳丽[25]的研究显示，给予50 mg/d LDA口服直至分娩前停用的HDCP高危孕妇，其HDCP发病率(20%)低于安慰剂组(40%)，且凝血功能和疗效均优于安慰剂组，说明HDCP高危患者口服LDA可显著降低HDCP发生率并改善凝血功能。

2.2 口服LDA的安全性

2.2.1 孕妇口服LDA的安全性：朱冬梅[26]的研究结果显示，75 mg/d LDA能够有效改善妊娠期孕妇血液的高凝状态，进一步改善妊娠结局。刘筠[27]的研究结果显示，50 mg/d LDA联合钙剂对HDCP高危患者具有预防效果，且安全性高。曾彬等[28]认为，排除阿司匹林使用禁忌证后，HDCP高危孕妇口服LDA可有效预防子痫前期的发生，目前该观点仍是主流意见。吴芳等[29]研究发现，早发型子痫前期或慢性高血压并发子痫前期的孕妇，在孕12～14周予抗凝药物[阿司匹林口服(50～75 mg/d，疗程14～28 d)+那曲肝素钙注射(4 100 U/d，皮下注射，疗程7～10 d)]治疗，对凝血功能、产后出血、溶血-肝脏转氨酶增高-血小板减少综合征、胎盘早剥均无影响。Sharma等[30]的研究也显示，阿司匹林在安全剂量(低于100 mg)下使用不增加孕妇出血、胎盘早剥等风险，安全性高。因此，口服LDA在预防HDCP的同时，对孕妇具有较高的安全性。

2.2.2 口服LDA对胎儿及新生儿的安全性：姚硕等[31]通过Meta分析发现，子痫前期高危人群在孕16周前开始服用LDA可明显降低HDCP发病风险、胎儿宫内生长受限及早产风险，提高新生儿出生重量，改善妊娠结局。Datta等[32]研究发现，孕产妇口服LDA(81 mg/d)对母乳的影响微乎其微。Cui等[33]的荟萃分析发现，与安慰剂组和未治疗组相比，对于有先兆子痫风险的女性，在妊娠≤16周时给予LDA可降低孕产妇和新生儿的不良结局，同时，LDA还可改善胎儿生长的状况。Fantasia等[34]的临床试验也证实，LDA在怀孕期间对胎儿的危害很小，且在孕早期服用阿司匹林可以降低先兆子痫及早产的发生率。Atallah等[35]研究发现，服用LDA(100 mg/d)的孕妇在脐带血中未检测到水杨酸盐或其他代谢产物，且在妊娠早期服用LDA不会致畸，也不影响婴儿出生体重或孕周，因此认为，在孕期口服LDA对新生儿及其远期无不良影响。Andrikopoulou等[36]对孕13～25周的未经产女性予60 mg/d阿司匹林治疗，结果显示，这类孕妇在孕周<34周时自发性早产率低于安慰剂组，说明LDA可降低该类未经产妇的自发性早产风险，对胎儿及新生儿的安全性较高。

国内外许多HDCP诊治指南[37-38]明确肯定了阿司匹林对孕产妇的使用指征和方法。2018年国际妊娠期高血压研究学会[39]建议对子痫前期高风险人群(子痫前期病史、慢性高血压、妊娠前糖尿病、孕妇体质指数>30 kg/m2、抗磷脂综合征、接受辅助生殖技术孕妇)在孕20周(最好16周)之前使用低剂量阿司匹林。杨孜等[40]在对《妊娠期高血压疾病诊治指南2015》的解读中提出，推荐子痫前期高危孕妇在孕早、中期服用LDA。但Haapsamo等[41]对接受体外受精和二代试管婴儿助孕治疗的不孕症妇女在卵巢刺激前给予100 mg阿司匹林(若成功受孕则继续服用至分娩)，结果其HDCP的发病率与安慰剂组比较无差异，这可能与未对入组患者进行年龄及病因分组有关，还需要通过更多的研究来进一步证实。

综上所述，在妊娠早、中期口服LDA能够安全有效地预防HDCP，延长孕周，改善妊娠结局，同时不会增加母体、胎儿及新生儿的出血风险。但目前筛查方式、目标人群和阿司匹林剂量仍然是争议点[35]，阿司匹林的治疗方案因地区而异，尚无统一标准，且国内大样本、多中心的调查研究还比较稀缺，因此还有待于进一步的研究。