高迁移率族蛋白B1在血管性痴呆中的炎性作用机制及研究进展*

常光明,陈 潇 综述,耿 鑫△ 审校

(1.天津医科大学总医院检验中心,天津 300052；2.天津医科大学基础医学院，天津 300070)

血管性痴呆是一种由于脑血管疾病和缺血性或出血性的脑损伤而导致认知和行为障碍的疾病[1]。高迁移率族蛋白(HMG)是于1973年在小牛胸腺中提取，因在聚丙烯酰胺凝胶电泳中迁移速度快，所以称作HMG[2]。HMG分为HMGA，HMGB和HMGN。而HMGB又分为HMGB1、HMGB2、HMGB3、HMGB4。

1 HMGB1

1.1HMGB1的结构 HMGB1是非组蛋白DNA结合蛋白，广泛存在于真核细胞的细胞核和细胞质中，主要在细胞核，正常情况下与DNA结合，维持细胞核的稳定。HMGB1有215个氨基酸残基，主要有三个功能结构域，包括带正电的DNA结合区域A区，B区和带负电的酸性尾巴C区。A区为1～79位氨基酸残基，功能类似蛋白质抗体，为抗炎相关结构域；B区为89-163位氨基酸残基，有致炎活性；C区为186、215位氨基酸残基，参与调节HMGB1与DNA的亲和力。在150、183位氨基酸可以介导晚期糖基化终产物受体(RAGE)和Toll样受体(TLR)的结合[3]。

1.2HMGB1的分泌 HMGB1可以通过两种方式分泌。(1)当免疫细胞(如巨噬细胞)被促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)，内毒素，炎症介质(如一氧化氮)等刺激时，免疫细胞会被激活分泌HMGB1，这种方式为主动分泌且分泌出的HMGB1为高度乙酰化的，具有促炎作用。(2)当细胞坏死或凋亡时，也会被动分泌出HMGB1，此时分泌的HMGB1无乙酰化，主要具有耐受性而非促炎作用[4]。

1.3HMGB1的信号转导机制 当被释放到细胞外的HMGB1与一些细胞的膜受体结合以后，会启动细胞内的信号转导通路，通过正反馈调节，引起炎症反应以及氧化应激。其中膜受体主要包括RAGE和TLR (TLR2和TLR4)。(1)RAGE通路：RAGE是一种多配体的膜受体。由三部分组成：胞外区、单次跨膜区和胞内区，主要分布在免疫细胞，神经细胞，内皮细胞的细胞膜[5]。 当HMGB1与RAGE的胞外区结合后，可发生两种情况：一方面一些蛋白激酶被磷酸化，使核转录因子向核内转移，促进炎症的发生[6]。核转录因子-κB(NF-κB)是由复杂多肽组成的蛋白家族，在表达炎症基因的过程中起着桥梁的作用。NF-κB需要促炎因子的激活发挥作用，随后诱导黏附因子，趋化因子，细胞因子，环加氧酶等物质的表达，尤其是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1)，促进炎症的发生，加重神经元的损伤，导致血管性痴呆的发生[7]。另一方面可激活Rac1 -Cdc42-MKK6-p38 MAPK通路，使得细胞骨架发生改变，促进神经细胞的轴突生长[8]。(2)TLR通路：TLR属于模式识别受体(PRR)能特异识别相应的病原体。TLR也由三部分构成：胞外区，跨膜区和胞内区。当HMGB1与TLR结合后，TLR信号被激活，NF-κB与胞质中的一个抑制因子(IκBα、IκBβ、IκBε三者中的一个)结合后失活，随即与TLR配体结合，NF-κB被降解后具有活性，与细胞核结合调节一些炎性因子基因的转录表达[9]。

2 血管性痴呆

血管性痴呆是老年人痴呆的第二大常见原因，仅次于阿尔茨海默病，是一种慢性进行性疾病。无论是出血性或缺血性的脑卒中，还是早期的阿尔茨海默病最终都有可能会发展成血管性痴呆[10]。

2.1血管性痴呆的病理形态学变化 血管性痴呆的小鼠模型随着时间的延长，会发现小鼠大脑皮质变薄，海马区细胞脱落逐渐增多，海马区硬化，局限性神经元数目减少，神经细胞核固缩，胶质细胞逐渐增多，形成结节，海马区的锥体细胞迟发性坏死[11]，神经元突触数量减少。

2.2血管性痴呆的病理分型 (1)多发性脑梗死性痴呆(MID):由于脑卒中发生次数较多，部分大脑动脉不能及时供血，造成大脑缺氧，最终导致神经退化和永久性细胞损伤[12]。主要的临床表现有认知损伤间歇性加重，偏瘫，双侧病理征，假性球麻痹等。(2)关键部位梗死性痴呆(SID):由于与高级皮质功能区有关的关键部位缺血梗死导致的痴呆。最常见是丘脑性痴呆，主要的临床表现有记忆力减退[13]。(3)分水岭梗死性痴呆(WI):主要指脑的两条主要的动脉分布交界处的梗死[14]。主要表现有意识和语言的障碍，偏盲等。(4)出血性痴呆：主要指颅内出血造成的痴呆。(5)皮质动脉硬化性脑病(又称Binswanger病)引起的痴呆:主要表现为进行性的痴呆[15]。(6)其他类型:如小血管性痴呆。

2.3血管性痴呆的病因 血管性痴呆的病因较为复杂，主要有以下几个方面：与大脑记忆相关的胆碱能通路受损[16]，兴奋性神经递质过多释放[17]，氧自由基的大量释放，神经细胞的凋亡，遗传因素以及炎性机制[18]。本文主要以HMGB1对血管性痴呆造成炎性机制为主进行介绍。

3 HMGB1与血管性痴呆

3.1HMGB1的损伤作用 当脑血管疾病或脑卒中发生时，通常会造成病灶缺血缺氧，神经元坏死，此时HMGB1从细胞核内释放出来，12 h后可在细胞质中检测出来，48 h后HMGB1可在细胞外被检测出[19]。随后HMGB1从以下几个方面导致脑损伤，出现认知障碍，促进血管性痴呆的发生。(1)当HMGB1被释放到细胞外时，作为早期炎症介质可以直接作用于神经元，诱导神经元的损伤，进而导致脑损伤[20]。(2)释放到细胞外的HMGB1与小胶质细胞和巨噬细胞表面的TLR或RAGE结合，使小胶质细胞和巨噬细胞被激活，发挥以下几个方面的作用：HMGB1启动TLR或RAGE信号传导通路，使NF-κB转移到细胞核，调节炎症因子基因的转录和表达，介导炎症反应，加重脑损伤。TNF-α作为触发因子能诱导IL-6高表达，诱发炎症反应[21]，破坏血脑屏障，加重脑损伤[22]，同时促进少突胶质细胞的损伤与凋亡，白质退化，造成认知障碍，导致血管性痴呆的发生。(3)激活的小胶质细胞和巨噬细胞能通过主动分泌HMGB1，HMGB1作为晚期炎症介质再次激活这两种细胞，产生级联反应，加重对神经元的损伤。(4)HMGB1还可以使巨噬细胞，中性粒细胞，小胶质细胞发生浸润，增大脑梗死的面积，导致血管性痴呆。(5)当发生脑损伤时，外周血中的HMGB1表达增多，可能会损伤血脑屏障(BBB)，同时使血脑屏障的通透性增加，外周的炎症因子通过从血脑屏障进一步加重脑损伤[23]。(6)释放至细胞外的HMGB1与激活血小板功能相似，对微血管内皮细胞炎症、白细胞募集、微血栓形成等有促进作用[24]。HMGB1通过与TLR2和TLR4相互作用诱导血小板聚集与凝血酶的产生，促进血栓形成，进而引起脑卒中发生，加重缺血损伤[25]。

3.2HMGB1的修复作用 (1)HMGB1可诱导小胶质细胞表达Regnase-1，减轻HMGB1介导的炎症反应[26]。(2)被释放到细胞外的HMGB1可以与星形胶质细胞表面的膜受体结合，刺激星形胶质细胞产生HMGB1，激活内源性内皮祖细胞，促进脑血管的修复。同时星形胶质细胞可以分泌HMGB1，促进神经血管重构[27]，同时表达IL-17A促进神经功能的恢复。此外，HMGB1可能通过募集间充质干细胞，促进新生血管生成[28]。(3)被HMGB1活化的小胶质细胞能上调转化生长因子β1(TGF-β1)的表达，对神经元有保护作用[29]。(4)氧化的HMGB1不能刺激TNF的表达，但能通过促进神经营养因子的表达促进脑恢复[30]，从而对血管性痴呆的恢复起到一定作用。

4 以HMGB1为靶点的对血管性痴呆的治疗

4.1基苯肽(NBP) NBP可以抑制小胶质细胞的激活，从而减少HMGB1的表达，减少炎症反应的发生，在一定程度上减少脑的损伤，对治疗起到一定的帮助[31]。

4.2HMGB1抑制剂甘草酸 以HMGB1为靶点，减轻脑组织炎症损伤[32]。

4.3抗HMGB1抗体 可以通过保护血脑屏障抑制血管性痴呆的发展[33]。

4.4控制血糖 在高血糖的情况下，HMGB1会提前释放加重而血管性痴呆[34]，高血糖也会诱导血管内皮细胞表达HMGB1，加强氧化应激反应，促进血管性痴呆的发生[35]。所以平时应该注意饮食结构，适当摄入糖类物质，保证血糖在正常范围内的稳定。

4.5正丁酸钠 正丁酸钠是一种短链四碳脂肪酸盐，可抑制NF-κB通路转导途径，阻断细胞因子和内毒素介导的炎症反应，下调HMGB1mRNA[36]。

5 结 语

无论在血管性痴呆形成的早期还是晚期HMGB1都起着重要的作用，如果能在其发挥损伤作用时进行干预，发挥修复作用时进行协助，那么血管性痴呆就会得到控制，这一点将会在临床治疗中发挥积极作用。 但是如何确定HMGB1在血管性痴呆的不同阶段所起到的作用从而进行控制或促进，所作用的靶点究竟是HMGB1还是它所作用的分子如NF-κB、TNF-α、IL-1等，从而起到对血管性痴呆的治疗作用还有待探索。