高级别宫颈鳞状上皮内病变治疗后病灶残留、复发及妊娠

孙培松，程香红，王甜，胡元晶

宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplastic，CIN）是与宫颈浸润癌密切相关的一组癌前病变的统称，1967年Richart提出“CIN”的概念，其反映宫颈癌发生发展的连续过程，即由宫颈非典型增生（轻、中、重）－原位癌－早期浸润癌－浸润癌的一系列病理变化。2014年世界卫生组织（WHO）女性生殖器官肿瘤分类将CIN更改为宫颈鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL），CIN1 及 CIN2且p16染色阴性者定义为低级别鳞状上皮内病变（LSIL），CIN3及CIN2且p16染色阳性者定义为高级别鳞状上皮内病变（HSIL）。美国阴道镜和宫颈病理学会（American Society of Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）建议组织学诊断为HSIL妇女可接受物理治疗（冷冻、激光、微波等）或手术治疗[宫颈环形电切除术（LEEP）、冷刀锥切术（CKC）、子宫切除等]。HSIL治疗后复发是临床上的常见问题，约5%～15%的患者在治疗后2年内可复发[1]，且趋于年轻化，现从4个方面分析HSIL治疗后的相关问题。

1 HSIL治疗后的转归及处理

1.1 转归HSIL治疗后可有治愈、病灶残留及复发等不同的临床结局。由于受研究对象不同、病灶残留、复发及切缘阳性的定义不同等因素的影响，各研究报道HSIL治疗后发生病灶残留、复发风险的差异较大，为3.2%～24.7%[2-4]。有学者认为，HSIL术后6个月内组织学病理检查确诊为HSIL或LSIL均定义为病灶残留，而6个月后发现HSIL或LSIL则定义为复发。也有学者认为，组织学病理检查确诊为HSIL才认为是病灶残留或复发，而切缘阳性定义为锥切标本的切缘仍可见HSIL或者切缘与病变的距离＜1 mm，切缘阴性定义为切缘没有HSIL或病灶距切缘≥1 mm[4-5]。无论HSIL治疗后的转归如何，定期随访的作用不容忽视。

1.2 处理WHO推荐HSIL治疗后切缘阳性的处理应从多方面考虑，如患者的年龄、生育要求；切缘阳性的部位（内切缘还是外切缘）及病灶累及范围（单象限还是多象限）；宫颈管诊刮取样（endocervical curettage，ECC）结果；患者本人的意愿及依从性。有文献介绍，HSIL治疗后即使切缘阳性，70%～80%患者仍可被治愈。因此可行一定程度的保守治疗，如患者无腺上皮异常、浸润性病变证据、＜50岁，切缘阳性的HSIL患者可以随访，即治疗后4～6个月行宫颈液基细胞学检查（TCT）、阴道镜进行重新评估。但是对患者年龄≥50岁、内切缘阳性、病变累及多象限、阴道镜评估不满意者，推荐行再次手术治疗，即可再次行诊断性切除，如因宫颈萎缩或治疗后残存宫颈较小而无法完成锥切时可行子宫切除。

2 HSIL治疗后病灶残留及复发的危险因素及预防

刘莉等[4]对1 502例LEEP术后的HSIL患者进行为期半年的随访，并对临床结局进行分析，高龄（年龄≥50岁）、切缘阳性尤其是内切缘阳性、术后TCT异常是术后病灶残留的危险因素，其中术后TCT异常是术后病灶残留的独立危险因素。相关研究表明，切缘阳性与HSIL治疗后残留有关。但是，因HSIL病灶分布呈跳跃性，故即使切缘阴性也有可能存在残留病灶[6]。Serati等[7]对282例HSIL锥切术后患者进行10年追踪随访，探讨HSIL治疗后复发的危险因素，该研究统计表明HSIL治疗后切缘阳性和阴性患者2年复发率分别为33.3%和16.3%（P=0.008），5年复发率分别为 49.7%和 24.6%（P=0.0004），手术切缘阳性是复发最重要的独立预测因子（HR=2.5，95%CI：1.5～4.5）。Cuello等[8]研究表明，HSIL 患者 ECC阳性与疾病的复发和持续呈正相关（P=0.001），ECC阳性比边缘状态能更好地预测持续性和复发性疾病，当HSIL患者ECC阳性时治疗后要关注随访结果。Chikazawa等[9]对178例行LEEP术后HSIL患者进行6～12个月随访发现，宫颈外切缘、内切缘及ECC阳性者可能复发/残留疾病的OR值分别为2.1（95%CI：0.5～8.4）、3.2（95%CI：1.3～7.9）和 6.8（95%CI：1.4～32.1）。鉴于HSIL治疗后疾病的复发性，Kang等[10]进行预防复发有效措施的研究，并得出接种HPV疫苗可预防HSIL复发。综上可知，HSIL治疗前ECC阳性、术后病理内切缘或外切缘阳性且高龄的患者易发生疾病的残留（术后6个月内组织学病理检查确诊为HSIL或LSIL）、复发（术后6个月后组织学病理检查确诊为HSIL或LSIL）及进展为宫颈癌，临床应加强对该部分患者的随访，阴道镜下子宫颈活检和（或）ECC对发现病灶残留、疾病进展有价值。治疗后进行HPV疫苗注射预防疾病复发的临床意义有待进一步验证。

3 HSIL治疗后的随访

HSIL治疗后进行随访的主要目的是及时发现病灶残留或复发。高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）检测、TCT、阴道镜评估宫颈和宫颈管均是随访的主要手段，其中阴道镜下宫颈活检和ECC对发现病灶残留、复发和疾病进展具有不可或缺的价值。HSIL治疗后需对病理切缘状态、病灶范围及年龄等多种因素分析后决定患者的首选随访方式，以下将对HSIL治疗后各种状态的随访进行阐述。

3.1 HSIL治疗后随访HSIL切除性治疗后疾病复发和进展多数在2年内发生。相关文献数据汇总后表明，治疗后10年内疾病进展的风险仍然较高，并且个别案例术后20年仍有发展为宫颈癌的可能性，仅极少数HSIL患者治疗后短时间内进展为浸润性癌[8]。因此，切缘阴性患者于治疗1年后行HRHPV分型和TCT联合筛查评估。ASCCP等指南推荐HSIL术后12、24个月行联合筛查，如2次筛查结果均为阴性，推荐3年后再次筛查，且至少进行持续20年的常规筛查，即使筛查时间持续到65岁以上，如任一检查结果异常，则需行阴道镜和ECC检查。

3.2 HSIL治疗后HPV阳性随访持续性HRHPV感染与HSIL关系密切，是促进HSIL进展为浸润性宫颈癌的重要因素，有效的HSIL治疗包括切除病变、免疫清除和抑制HPV。但HSIL患者接受消融或切除治疗后，部分患者仍存在HPV感染。研究表明HSIL治疗后HPV持续感染导致疾病复发和病灶残存的发生率约5%～25%[11-12]。众所周知，在疾病不进展为浸润癌的前提下，疾病持续存在或复发导致的诊断与治疗延迟均不影响预后。因此ASCCP推荐HSIL治疗后HPV阳性患者应每年进行1次TCT和HPV联合检查，连续2次阴性后进入常规筛查阶段。如有其中一项异常，建议行阴道镜活检及颈管内取样，仅基于HPV阳性的患者不推荐重复治疗或子宫切除。

3.3 HSIL治疗后切缘阳性、病灶残留的随访目前相关文献总结HSIL治疗后切缘阳性及病灶残留的定义虽有差异，但此部分患者易导致疾病复发和进展，因此应加强随访[4-5]。如果诊断性切除术后病理示病灶残留，指南推荐于术后4～6个月重复TCT及ECC检查，也可采用再次诊断性切除。如锥切难以实施，可采用全子宫切除。如组织学诊断为复发，可采用重复的诊断性锥切或全子宫切除。

4 HSIL治疗后妊娠的相关问题

HSIL治疗的主要目标是完全切除或破坏病变，尽可能保留宫颈的解剖结构，从而减少发生不良产科结局的风险，妇产科医生治疗前应权衡利弊，实现病变的最大化治疗和最小化宫颈损害[13-14]。因为宫颈的治疗切除或破坏了部分宫颈组织，影响了宫颈功能的完整性，如手术方式、锥切范围、锥切次数等均可影响宫颈的功能，引起宫颈机能不全，进而导致孕妇流产、早产甚至急产等[15]。以下将从不同方面分析HSIL治疗后与妊娠相关的问题。

4.1 HSIL治疗后对妊娠能力和早期妊娠结局的影响Kyrgiou等[16]对HSIL进行宫颈治疗患者（切除或烧灼）的生育能力和早期妊娠结局进行了荟萃分析，该研究纳入了15项研究，包括2 223 592例参与者，其中接受过宫颈治疗的患者25 008例、未接受治疗者2 198 584例，分析比较2组患者的受孕率、受孕时间、妊娠结局[妊娠早期（＜12孕周）、妊娠中期（12～24孕周）和妊娠早中期（≤24孕周）的流产率，异位妊娠率和终止妊娠的比例]等，结果发现2组患者的受孕率（88%vs.95%，HR=2.6，95%CI：0.80～1.08）、总流产率（4.6%vs.2.8%，HR=1.04，95%CI：0.90～1.21）及早期流产率（9.8%vs.8.4%，HR=1.16，95%CI：0.80～1.69）差异无统计学意义，即HSIL治疗不会对患者的妊娠能力产生不利影响，但HSIL治疗后增加了患者中期流产（1.6%vs.0.4%，HR=2.60，95%CI：1.45～1.57）及异位妊娠的风险（1.6%vs.0.8%，HR=1.89，95%CI：1.50～2.39）。

4.2 不同治疗方式对妊娠结局的影响Bjørge等[17]对943 321例HSIL患者进行不同方式的宫颈治疗，其中9 554例患者进行了CKC、激光锥切术、LEEP等治疗，933 767例受试者未行宫颈治疗，比较2组患者的早产及流产发生率，结果表明CKC、激光锥切术及LEEP手术增加患者早产及流产可能，且CKC（HR=2.6，95%CI：1.3～5.3）及激光锥切（HR=2.3，95%CI：2.0～2.5）风险更大。Kyrgiou 等[18]纳入 71 项研究，总计6 338 982例参与者，其中65 082例接受过宫颈治疗，宫颈治疗方式包括CKC、激光电切术、转化区大袢切除、激光消融等，接受宫颈治疗的患者妊娠后于28～30孕周之前生产的风险比为2.64（95%CI：1.81～3.86）；于32～34孕周之前生产的风险比为2.45（95%CI：1.96～3.06）；于 37孕周之前生产的风险比为 1.71（95%CI：1.52～1.92）。CKC 和 LEEP 治疗宫颈病变后发生早产的风险比分别为2.11和1.56，重复切除和单次切除发生早产的风险比分别为3.78和1.75，即CKC及LEEP手术增加患者早产的可能，且CKC和重复切除发生早产的风险更大。

4.3 锥切范围对妊娠结局的影响及宫颈治疗后妊娠最佳时机Liverani等[19]对501例HSIL行宫颈锥切术后妊娠的患者进行回顾性分析，宫颈切除深度＞20 mm或体积＞2.5 cm3患者的早产率高于深度15～19 mm或体积2.0～2.4 cm3的患者，但分娩方式不受锥切程度的影响。Shin等[15]比较锥切深度与早产的关系示，锥切深度大于10～12 mm，发生早产的风险比是 1.93（95%CI：1.62～2.31）；锥切深度大于 15～17mm，发生早产的风险比是 2.77（95%CI：1.95～3.93）；锥切深度大于20 mm，发生早产的风险比是4.91（95%CI：2.06～11.68），HSIL 锥切术后易发生早产，且早产率与锥切深度呈正相关。因此对于年轻有生育要求的患者，术者应在尽可能切除病灶的前提下控制锥切的体积及深度（锥切体积＜2.0 cm3，锥切深度10～15 mm），降低不良妊娠结局的发生。目前对于HSIL治疗后妊娠的确切时间尚不明确，Himes等[20]对1 079例患者进行回顾性分析，发现锥切术后妊娠间隔的长短与早产有关，间隔时间＜12个月的患者早产发生率比间隔时间＞12个月的患者高。Song等[21]通过对宫颈锥切术后患者的随访发现，宫颈组织需要6个月才能恢复，宫颈治疗12个月后妊娠可能在一定程度上降低早产发生率。

5 结语

综上所述，HSIL治疗后发生病灶残留、复发风险的差异较大，为3.2%～24.7%。HSIL治疗后尤其需要关注患者切缘状态、病灶体积及年龄等因素，其中，年龄≥50岁的患者更易病灶残留及复发，应加强术后随访；切缘阳性与术后病灶残留及复发密切相关，尤其是内切缘阳性更具临床意义，阴道镜下评估后精准而又充分的锥切范围能够减少残留率，术后注射HPV疫苗可降低疾病的复发，术后随访TCT异常的患者应警惕病灶残留，阴道镜下子宫颈活检和（或）ECC有助于发现病灶残留和复发。HSIL治疗后有妊娠需求的患者应减少病灶切除的深度及面积，适当延长锥切术与妊娠间隔，从而降低不良妊娠结局的发生。因所查阅文献大部分为回顾性研究，故以上观点仍需要大量前瞻性的多中心临床研究数据的支持及验证。