子宫浆液性癌治疗现状与进展

张傢钧，王晓慧

子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，子宫浆液性癌（uterine serous carcinoma，USC）也称子宫乳头状浆液性癌（UPSC），是一种罕见的侵袭性子宫内膜癌的组织学亚型，其占子宫内膜癌不到10%，但复发率和死亡率占子宫内膜癌的50%以上，5年总生存率（OS） 为 18%～27%[1]。1982年由Hendrickson等[2]做为一种具有卵巢浆液性癌组织学特征的子宫内膜癌首次报道。与Ⅰ型子宫内膜样腺癌不同，USC的病理学类型特殊，生物学行为恶性程度高，极易发生宫外扩散及淋巴结转移，5年生存率明显低于Ⅰ型子宫内膜癌。较早的淋巴脉管间隙浸润（LVSI）是USC最重要的生物学行为之一，LVSI和宫颈间质受累是预测淋巴结转移最重要的病理因素。此外，LVSI的程度与预后有关，在LVSI阳性的患者中，与局灶性LVSI相比，广泛的LVSI与淋巴结受累的风险增加有关（P=0.04）[3]。虽然只有16%的子宫内膜样癌在诊断时处于晚期，但高达38%的USC患者处于Ⅲ期或Ⅳ期，即使在子宫内膜很少或没有受到侵犯，37%的患者在手术时发现了宫外转移[4]。USC的最佳治疗始于全面分期手术，最大限度地达到术后无肉眼残存肿瘤，并将铂类/紫杉醇的全身化疗+放疗作为术后辅助治疗[5]。如何提高患者的生存率是妇科肿瘤医师关注的热点，现就USC的治疗现状和进展进行论述。

1 手术治疗

2019美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐，子宫内膜癌的标准治疗手段是采用手术进行分期，然后根据有无高危因素（年龄≥60岁、深肌层浸润和LVSI）决定是否选用辅助治疗。由于USC的高度侵袭性，肿瘤侵犯肌层深度、脉管浸润与否等初步判断有无淋巴结及其他部位转移的指标并不适用于USC，因为即便为阴性，也有高达39.4%的USC已经发生了宫外转移[6]。因此，为全面分期避免漏诊晚期病例，NCCN指南建议初始治疗前行CA125检查，对于适宜手术的USC进行全面分期手术以明确肿瘤期别，有大面积病灶考虑行最大限度减瘤术[5]。手术方式包括：开腹或腹腔镜下全子宫及双侧附件切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结清扫术+大网膜活检术+腹水细胞学。对膈肌、腹膜、浆膜等仔细观察，盆腹腔内可疑病灶进行活检，虽然腹腔冲洗对分期无影响，但研究表明腹腔细胞学和肌层浸润是影响生存预后的独立因素[7]。由于淋巴结转移呈肉眼肿大者非常罕见，切除可疑或增大的淋巴结排除转移非常重要，为了达到准确分期与减瘤的目的，应尽可能地行盆腔淋巴结切除术与腹主动脉旁淋巴结切除术（达肾静脉水平）。对于晚期USC力争行理想的肿瘤细胞减灭术以达到无肉眼残留病变。Thomas等[8]报道了70例Ⅲ～Ⅳ期USC，结果显示无肉眼肿瘤残留者的生存时间（51个月）明显优于理想的细胞减灭术有肉眼残留病灶（14个月）、次优的细胞减灭术者（12个月），差异有统计学意义（P=0.03）。目前尚无数据表明在USC早期腹腔镜手术优于开腹手术。

然而，有研究表明在子宫内膜癌中进行前哨淋巴结（SLN）定位可能成为淋巴结切除术的潜在替代方案，可用于检测肿瘤有无转移。Schiavone等[9]将248例USC患者分为SLN定位组和非SLN定位组，中位随访40个月，SLN组2年无进展生存期（PFS）为77%，非SLN组为71%，表明USC患者行SLN定位是可行的，且不影响其预后。

2 放疗与化疗

USC的生物学恶性度极高，仅进行手术治疗预后很差，术后的辅助治疗有助于控制肿瘤，预防或杀死远处转移灶，改善预后。

对于ⅠA期，若诊刮术后无子宫残留病变，可以考虑密切观察随访；其余Ⅰ期应给予铂类为基础的联合化疗+阴道近距离放疗。Fader等[10]分析了手术分期Ⅰ期的USC的文献，发现术后辅助化疗的复发率为8.7%，而放疗和观察者的复发率分别为25.0%和12.4%。单独分析ⅠB～ⅠC期，辅助化疗的复发率为10.8%，而辅助放疗和随访观察者则分别高达36.6%和37.3%。另一项对Ⅰ期和Ⅱ期USC的回顾性研究显示，6个周期的卡铂/紫杉醇后进行阴道近距离放疗患者耐受性良好，5年总生存率为90%[11]。Lin等[12]对9 354例患者进行Meta分析发现，与单纯化疗组相比，无论疾病早期还是晚期联合化疗和放疗均显著降低了死亡率，具有潜在的生存优势。因此建议放化疗联合应用，对于抑制复发和提高生存率有积极作用。

2019年NCCN指南推荐ⅠA期USC首选全身治疗+阴道近距离放疗，或外照射放疗±阴道近距离放疗，对于某些仅限于黏膜层的病灶行阴道近距离放疗，对于全子宫切除标本没有肿瘤残留可观察随诊。ⅠB～Ⅳ期的USC患者，建议行全身治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗。不适宜手术者，可先行外照射放疗±阴道近距离放疗±全身治疗，术后再次评估是否适合手术，或先单纯全身治疗后再次评估是否可以手术治疗[6]。

为进一步评估辅助放疗和全身治疗的有效性，Einstein等[13]进行了一项2期实验，患者先接受3个周期的紫杉醇/卡铂化疗后进行盆腔放疗和阴道近距离放疗，接着再进行3个周期的化疗，发现Ⅰ～Ⅱ期3年总生存率为84%，Ⅲ～Ⅳ期为50%，与以往单一模式的辅助治疗相比，患者耐受性好，提高了生存率。

由于缺少前瞻性随机对照试验，如何选择最佳的药物剂量及疗程数以提高USC的疗效，降低治疗的毒副反应，仍需进行大量的临床试验研究。对于早期USC患者是否进行辅助化疗，应谨慎考虑复发风险和个体化因素。疾病分期和治疗方式是影响PFS和OS最重要的预测因素[14]。

3 靶向治疗

针对肿瘤细胞特异性靶点的分子靶向药物的进展为USC患者的治疗提供了新思路。全外显子组测序研究表明在多数USC患者中，人类表皮生长因子受体 2[HER2（ERBB2）/NEU]基因功能增强，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）和细胞周期蛋白E/F框/WD重复域蛋白7（FBXW7）致癌通路的驱动突变，这些发现使USC生物靶向治疗值得进一步探索[15]。

3.1 HER2肿瘤基因蛋白c-ERB2编码ERBB2（HER2），ERBB2是ERBB受体酪氨酸激酶家族的成员之一。通过激活膜受体酪氨酸蛋白激酶信号传导通路（Ras/Raf/MAPK）和PI3K/AKT/mTOR通路，使HER2过度表达，导致细胞内酪氨酸激酶残基磷酸化，最终调控细胞的增殖、分化和迁移。HER2过度表达是治疗USC的重要分子靶点，在40%USC患者和20%的浆液性卵巢癌（OSC）中均可见。

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是美国食品和药品监督管理局（FDA）批准的靶向HER2的人源化单克隆抗体，通过自然杀伤细胞的募集，启动抗体/补体依赖细胞介导的细胞毒性，导致肿瘤细胞溶解。曲妥珠单抗作为Ⅲ期和Ⅳ期或复发性子宫内膜癌的单一药物进行评估时，最初并没有表现出明显的活性[16]。然而，包括曲妥珠单抗在内的联合治疗较单药更有效。为了更好地研究曲妥珠单抗对USC患者PFS的影响和预测曲妥珠单抗反应的免疫标志物，一项评估曲妥珠单抗联合卡铂和紫杉醇与卡铂/紫杉醇单独治疗对Ⅲ期和Ⅳ期或复发性USC的多机构Ⅱ期临床试验正在进行中[17]。

目前美国FDA批准的HER2靶点的抗体检测仅针对细胞内结构域（ICD），不针对细胞外结构域（ECD）。通过对乳腺癌患者辅助曲妥珠单抗反应的客观方法和切点分析，有超过8%的USC和42%的OSC表达高水平的HER2 ICD，ECD水平较低。此外，USC患者的HER2水平高于OSC[18]。因此，USC患者可能不太受益于曲妥珠单抗和结合ECD的抑制剂，未来可能有更多的研究关于HER2 ICD/ECD的状态与靶向治疗反应间的关系。

3.2 PI3K/AKT/mTOR抑制剂PI3K/AKT/mTOR信号级联对细胞增殖、存活、迁移和代谢，以及控制恶性细胞生长至关重要，PI3K/AKT/mTOR抑制剂可能成为侵袭性USC有效抗癌疗法。Janku等[19]对PI3K突变的乳腺癌和妇科肿瘤进行了评估，9%患者病情稳定超过6个月，30%患者有部分缓解。10%的野生型PI3K患者有部分反应（P=0.04）。此外，30%的PI3K突变患者表达共存的MAPK通路突变。2011年加拿大国家癌症研究中心报道了mTOR抑制剂替西罗莫司在所有类型的晚期子宫内膜癌中效果良好，特别在初始化疗患者中，14%部分缓解，69%疾病相对稳定。其他几种针对子宫内膜癌的mTOR和PI3K抑制剂的临床实验正在进行评估，未来将进一步研究PI3K/AKT/mTOR通路的分子标志物与临床结果的相关性[20]。

3.3 曲妥珠单抗-美坦新耦联物（T-DM1）其是一种新型抗体-药物耦联物，将曲妥珠单抗与抗微管剂DM1靶向结合，具有保留曲妥珠单抗作用的优点。T-DM1被HER2受体介导的内吞作用内化，因此对HER2表达细胞具有特异性。T-DM1治疗HER2阳性的乳腺癌（EMILIA）的临床实验证明，T-DM1可能是HER2阳性USC的一种有前途的药物，因为其在HER2阳性的乳腺癌中有效，T-DM1组中位PFS为9.6个月，而卡培他滨/拉帕替尼组为6.4个月[21]。因此，探索T-DM1治疗HER2阳性的晚期、复发或难治性USC的临床试验研究是必要的。

3.4 血管内皮生长因子（VEGF）血管生成在肿瘤的生长、进展和转移中发挥重要的作用，VEGF在大多数子宫内膜癌中均表达，其与LVSI、淋巴结转移、深部肌层浸润等有关[22]。贝伐单抗是一种能中和VEGF的重组人单克隆抗体，Simpkins等[23]进行的2期实验显示贝伐单抗单药与mTOR抑制剂联合使用可能改善PFS。正在进行的具有细胞毒性剂的贝伐单抗的GOG-86p试验证明了对USC患者潜在的生存益处[24]。

4 免疫检查点抑制剂

随着对免疫调节分子在免疫系统和肿瘤微环境研究的深入，免疫治疗再次成为临床研究的热点，其中细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂已应用于多种肿瘤的治疗中。NCCN发布的2018妇科肿瘤临床实践指南中推荐，派姆单抗可用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的复发性宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌[25]。Le等[26]公布的临床试验（NCT01876511）数据表明15例伴有dMMR的子宫内膜癌患者在接受派姆单抗治疗后，3例完全缓解,5例部分缓解，3例病情稳定，疾病控制率为73%。另一项2期临床试验的初步结果显示，9例dMMR的晚期子宫内膜癌患者在接受派姆单抗治疗后，1例完全缓解，4例部分缓解，客观反应率（ORR）为56%，无3级以上的不良反应发生[27]。由于临床试验的样本量较小，纳入标准也不同，因此需要更多的临床数据验证免疫检查点抑制剂在子宫内膜癌中的安全性、有效性及合理的治疗方案。

免疫检查点抑制剂主要针对自身的免疫系统，不良反应由非特异性免疫系统激活引起，且发生率呈剂量依赖性，影响机体全身器官和系统。不良反应累及的常见器官主要是皮肤、肠道、肝脏、肺和内分泌器官，也可以累及心血管和血液系统、肾脏及眼睛，但发生率较低[25]。因此，临床工作中要密切观察治疗过程中可能出现的不良反应，尽量做到早期识别和及时干预，降低不良反应的发生率。

5 结语与展望

综上，USC侵袭性高，易发生转移，治疗效果差。全面的分期手术与肿瘤细胞减灭术是治疗的基础，术后铂类联合紫杉醇为基础的化疗+放疗提高了生存率，分子靶向药物研究虽起步较晚，但具有巨大潜力，为治疗多提供了一种选择，免疫检查点抑制剂在USC中也取得了突破性的进展。未来研究中应寻找更加精准的免疫治疗疗效预测标志物，联合放疗、化疗等手段，实现精准治疗、个体化治疗，为USC患者带来更多的生存获益。