欧美政府和企业应对抗生素耐药战略决策和行动计划概述

卢亮，袁征宇，赵明，张菁

(1上海盟科药业有限公司，上海 201203；2 国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100038；3 复旦大学附属华山医院抗生素研究所，上海 200040)

抗生素耐药是指对抗生素敏感的病原菌突变后产生抗生素耐受的现象[1]。近年来，新的细菌耐药机制不断被报道，抗生素的推新速度已难以满足临床用药需求[2]，迫切需要各国政府和制药企业积极配合共同应对。欧美政府部门和医药企业作为全球医药行业的领导者已积极行动起来，在前几年相应政策的基础上，近期又发布了一系列改革意见和方案，如QIDP(全称合格抗感染疾病产品，Qualified Infectious Disease Product)资格认定指南草案[3]、促进新型抗生素研发及合理使用改革报告[4]以及AMR工业联盟首份抗生素行业年度调研报告[5]。由于这些报告对我国抗生素行业制定合理可行的改革措施具有借鉴作用，本文对上述报告内容作简要解读。

1 FDA发布QIDP资格认定指南草案(2018年1月29日)

QIDP是美国政府为鼓励制药企业加大对新型抗生素研发投入于2012年7月落实的一项激励措施。由于拿到QIDP的药企可以获得快速通道(fast track)、优先审评(priority review)以及额外5年市场独占期(GAIN 5-years exclusivity)三项重磅优惠政策，推出后得到各大制药公司的积极响应。但由于该项措施并没有出台明确的申请指南，药企在制定产品开发策略上存在不少困惑，因此FDA近期以问答形式对QIDP认定要求做了明确说明，并以草案形式广泛征求药企意见。其主要内容如下：

1)QIDP认证对象为药品，不适用于原料药，授予对象为提出认证申请的制药公司。

2)药企可在药品上市前的任何阶段提出QIDP认证申请。如为已上市药物的新适应证提出申请，则应和IND申请文件一并提交。

3)认证申请可在和FDA的IND或Pre-IND沟通时提出，申请材料的封面应以黑体写明“Request for Qualified Infectious Disease Product Designation ”。针对多个适应证的，可整合为一套申请材料提交(也可分开提交)，但药企应对每个适应证分别进行清晰阐述。

4)认证申请材料应包括药物抗菌活性数据，如体外活性、作用机理、动物感染模型、已完成的临床试验数据，并说明该药针对何种“严重/威胁生命(Serious or life-threatening)”[6]的适应证以及具备的优势。另外，FDA建议在申请材料中提供信息，说明该药物能够有效控制耐药菌或美国联邦法规21卷317.2列出的病原体(Qualifying pathogens listed in 21 CFR 317.2)，如不动杆菌属、肠球菌属和假单胞菌属等。

5)FDA收到认证申请材料后，60d内会给出正式答复。

6)通过QIDP认证的品种可以进入Fast Track(快速通道审评)，但仍需要单独申请。申请要求可细分为以下几种情况：如果之前未申请Fast Track，可和QIDP认证一起放入IND申报材料递交；如果之前已获批Fast Track，则不需重复申请；QIDP认证申请可以在IND申请前进行，但Fast Track申请只能和IND申请同时进行或在IND申请完成后开始。

7)QIDP认证申请不仅适用于治疗耐药菌感染的药品，对相关的疾病诊断和预防用药也同样适用。不过，QIDP所从属的《抗生素研发激励法案》中各项条款只适用于人体药物，因此QIDP认证范围不包括生物制品和医疗器械。

8)关于Priority Review(优先审评)，FDA默认只授予首次申请(或首次补充申请)QIDP认证的药物，该药物相同适应证的后续申请或补充申请不再享有该权益，除非后续申请满足优先审评的其他条件。

9)对于已完成NDA申请的药物，如其满足以下三点条件，可以补充申请“五年市场独占期”：1)药物之前未获得“五年市场独占期”权益；2)补充申请提交前该品种已经获得QIDP资格认证；3)该药物各项条件符合FDA关于“三年市场独占期”政策和/或“孤儿药市场独占期”政策。

10)对于已获得“五年市场独占期”的药物，该品种随后的新适应证以及改变给药途径/给药方案/剂型/输送系统/输送装置/增效等的申请则不再享有“五年市场独占期”权益。

11)申请QIDP认证的药物，其所针对的细菌可以不在“认定病原体”名单之列，因为“认定病原体”指的是“有可能”对公众健康造成严重威胁的病原体，而QIDP认定依据是能够应对“严重/威胁生命”的抗细菌感染类药物。换言之，即使药物针对的是“认定病原体”名单所列出的细菌，如不能很好的应对感染，仍然无法获得QIDP认证。

2 IMI发布促进新型抗生素研发及合理使用的改革建议(2018年1月24日)

IMI(Innovative Medicines Initiative, 创新药物计划)是欧盟和欧洲制药工业协会2008年联合创办的全球最大PPP机构(政府和社会资本合作模式)，旨在提高欧洲在全球制药领域的创新竞争力。2018年1月24日，IMI资助的DRIVE-AB(“促进抗生素研发投入及合理使用”的简称)项目组通过收集分析欧洲各大制药公司、学术团体、卫生部门等不同机构的观点和数据，发表了一份关于促进抗生素行业健康发展的改革报告。该报告包括三部分内容：抗生素行业现状、拟定改革方案及资金投入预估。

2.1 抗生素行业现状

细菌对抗生素的逐步耐药和新型抗生素的缺乏已成为影响公众健康的严重威胁[7]。这种不利现状的产生，一方面是因为新型抗生素开发的技术难度较大(尤其是应对革兰阴性菌感染)[8]，另一方面，新型抗生素因价格问题或担心过早耐药往往作为最后治疗手段，经济效益和社会价值很难充分体现，不被资本市场看好[9]。这种状况如不加以重视和改善，今后很多重要的疾病治疗手段将会因细菌感染而面临极大的死亡风险，如器官移植、癌症化疗甚至传统的外科手术[10，11]。因此，各国政府加大对抗生素研发的资金投入是非常必要的。

另外，由于成功开发一个新型抗生素需耗费巨额资金和大量时间，如何通过有效手段避免抗生素的滥用或不合理使用，延长新抗生素的使用周期也应纳入改革措施中，如制定方案根据患者病情选择合适的抗生素品种、给药周期和给药剂量等。另外，一个不容忽视的事实是，因常规抗生素供应不足导致普通感染得不到有效控制而死亡的人数是耐药菌感染死亡人数的10倍，如可以通过常规抗生素治疗的肺炎和败血症，每年仍造成100万以上的儿童死亡[12]。因此，各类改革措施的设计必须同时考虑如何保证常用抗生素供应渠道的畅通。

2.2 拟定改革方案

鼓励抗生素研发的改革方案大致分为“Push”类(直接给予新型抗生素研发资金和技术支持)和“Pull”类(对成功上市的重要抗生素品种给予奖励)。政策制定者必须平衡好这两类措施，因为尽管对抗生素研发的资金和技术投入很重要，但如果成功上市后“Pull类”措施跟不上，社会资本看不到后期的盈利前景而不愿进入[13]，抗生素耐药问题很可能最终成为“被市场漠视”的问题，只能靠政府部门和慈善组织的经费苦苦支撑，最明显的例子就是疟疾和肺结核。

DRIVE-AB项目组从各方收集了超过30种改革方案，从促进新型抗生素的研发和可持续使用角度逐一筛选后确定为以下4种：

方案1 - 研发基金(适用于从基础研究至临床III期)：为从事新型抗生素研发的学术机构、药企和其他相关组织无偿提供研究经费。

方案2 - 研发管线协助(适用于临床前研究至新药上市)：政府或非营利组织跟进药企相关抗生素品种的研发进度，及时发现前景较好的抗生素品种，并积极从资金上和技术上给予药企相应的支持。

方案3 - 入市奖励金(适用于新药上市期间)：新型抗生素成功上市后给予药企一笔奖励金，同时要求药企履行相关义务，确保该抗生素的合理供应和使用。

方案4 - 持续供应(适用于进入非专利期的药品)：对于市场小但十分重要的非专利药，建立药企利润与市场部分或完全脱钩的采购制度(以该药品的社会价值定价)，确保重要非专利药具有可预期的充足供应量。

2.3 资金投入预估

四个方案中，前两个属于“Push”类方案。过去五年欧美各国政府这方面投入逐步加大，目前金额已达到每年5.5亿美金的规模[14]，这其中包括美国生物医学高级研究与发展局和惠康基金会联合资助的CARB-X计划(用以促进新型抗生素的临床前开发项目)。但从近几年抗生素研发成本来看支持力度仍然不够，应追加投资至每年8亿美金，否则未来三十年抗生素的推新进度很难赶上细菌耐药速度。后两个方案属于“Pull”类方案，尽管各方对于方案涉及的入市奖励金金额存在一些分歧(因药企的背景和开发品种差异较大)，但基本认同分阶段给予每个符合要求的上市新药10亿美金较为合适，有可能促进未来三十年内上市新药的数量比原先翻两番。

关于四个方案所需的资金投入可做如下估算：根据对在研品种的监测，预计2020初和2021年分别会有1个新型抗生素上市。如果10亿美金分五年给付相关药企，再计两个Push方案每年8亿美金的支出，近五年政府支出约为2018年8亿、2019年10亿(第1个新药开始给付2亿/年)、2020年10亿、2021年12亿(第2个新药开始给付2亿/年)、2022年12亿。若四项措施能够被各国很好的执行，预测30年内会再有约18个新药成功上市，因此2022年后各国政府应保证每年至少12亿美金的持续投入，且这笔费用必须独立于细菌耐药监测、感染控制、抗生素合理使用和相关诊断等常规工作的开支，以确保从多方面支持抗生素行业的发展。

3 AMR行业联盟发布首份抗生素行业调研报告(2018年1月18日)

AMR Industry Alliance是由全球100多家生物制药公司和相关贸易协会组建的行业联盟，旨在落实2016年1月在瑞士达沃斯世界经济论坛上签署的“关于共同应对耐药菌感染和促进抗菌新药开发宣言”文件。该联盟成员包括全球11家大型原研药公司、6家大型仿制药公司、15家诊断试剂公司和68家中小型新药研发公司，引用联盟主席Thomas Cueni的话来说，“这是全行业首次以如此大的规模组团应对病原体耐药这一紧迫状况，展示了业界的决心和努力”。联盟近期发布了自成立以来首份行业调研报告，从基础研究、合理使用、可获得性、生产环境四个方面披露各大公司近两年应对细菌耐药所做的努力。

基础研究方面，报告显示各大公司正努力实现达沃斯宣言所做的承诺，对AMR(应对细菌耐药)相关研究不断追加投入。从收到的反馈数据来看，仅2016年各公司对AMR产品的研发投入已达20亿美金(保守估计)。2/3的公司将资金用于开发具有全新作用机制的抗生素，另有7家公司致力于开发新颖的非抗生素类产品以避免细菌耐药。从成果上看，75%的被调查公司近五年来已有1个以上新药进入临床II期/III期，包括10个用于治疗WHO/CDC定义的“严重病原体感染”新药，13个进入临床阶段的候选抗耐药菌疫苗和18个耐药菌诊断相关产品。这些数据看上去很有前景，但令人担心的是，50%大型生物制药公司表示，如果后期政府没有更多激励政策出台，公司将不得不考虑削减在这一领域的投入。因此，报告呼吁各国政府尽早出台“Pull类”奖励措施，以激励药企持续对AMR类新药开发投入资金和技术。

药品合理使用方面，80%的被调查公司正在积极制定相关政策以保证其产品的合理使用，其中近半数公司已建立正式的规章制度，如对供应商和患者进行培训、监测相关药品的耐药、审核药品营销策略等。除此之外，报告认为疫苗和诊断领域的创新将会为抗生素合理使用提供很好的支持，因为诊断技术的发展将会优化患者的治疗方案，促进流行病学监测工作的顺利开展，而各类新型疫苗的开发以及与之配套的全民接种计划能够大大降低细菌耐药的进程[15]。

药品可获得性方面，3/4的受访企业有相应的管理规范确保其上市产品供应渠道畅通，88%的公司正在和各方沟通对话以建立长期稳定的供应网络。值得一提的是，大型原研药或仿制药企业普遍有完善的应急预案来处理主打产品供应链受阻甚至中断的极端情况，以保证终端患者的及时救治。另外，近半数受访公司制定了各种措施以减少不合格品或伪劣产品出现的几率。

生产环境方面，各家药企尤其是达沃斯会议后做出大胆承诺的13家大型制药[16]公司已开始就如何减少生产环节抗生素的排放采取行动。这些公司2017年就已完成旗下产品生产和运输环节的AMR评估，其中3/4的公司承诺在2018年底前执行更为严格的管理办法以降低生产和运输过程中抗生素的排放，这比之前承诺的时间整整提前了两年。更令人欣慰的是，这13家公司已着手共享相关技术和经验，推动起草一系列旨在降低抗生素排放的行为公约，其他企业也纷纷表态将会积极参照公约规范自身行为。

总体而言，报告显示各家药企在达沃斯宣言后已积极行动起来。但也应该看到，该调研仅有36%的药企进行正式回应。如何让更多药企积极回应调研，主动分享AMR相关产品开发进度和策略是联盟今后需要努力的方向。另外，报告呼吁各国政府积极履行职责，出台合理可行的激励措施调动药企积极性，以保证稳步推进病原体耐药问题的解决。

从以上指南和报告可以看出，欧美政府部门和制药企业在应对抗生素耐药这一全球问题的观点和建议主要为：1)意识到抗生素耐药问题的严重性和该行业的特殊性，即单纯靠市场和社会资本无法保证行业健康发展，需政府部门积极参与，从政策和资金上提供引导和支持。2)政府部门应多出台“Pull类”改革方案，给予成功上市的新型抗生素更多支持，以激发企业和社会资本的兴趣，共同促进抗生素行业的发展。3)抗生素的合理使用和有效供给是解决抗生素耐药问题的重要手段，应制定完善的措施加以引导。这些意见为我国制定合适的抗生素激励政策提供参考。

除此之外，由于严重细菌性疾病的患者越来越多，如何在保证安全性的前提下设计合理的临床试验以加快这类未满足临床需求的新药尽快上市，是各国监管部门和医药研发企业需要面对的重大挑战。FDA于2017年8月发布了关于“未满足治疗严重细菌性疾病医疗需要患者的抗菌治疗指导原则”，以问答形式介绍FDA对这类药物临床试验设计的看法[17]。该指导原则指出，在开发临床难以满足的严重细菌感染类抗菌药，可以采用简化的临床开发方案和实验设计，包括劣效性临床试验适当放宽非有效性的界值，优效性临床试验采取不太严格的统计学结果，试验设计时允许将不同部位感染患者纳入同一有效性临床试验，采用相对较少的安全数据库等。由于该类药物的临床数据较少，非临床研究和PK/PD研究可能起到更为重要的作用。同时，这类药物即使达到审批标准，FDA也可判定其上市后继续研究，并在药品说明书中写明现有数据的局限性[18]。FDA的这些观点和意见，在我国尚未出台类似指导原则之前具有较好的参考价值。