甲基强的松龙治疗药物性肝损伤患者临床及实验室特点分析*

黄春洋,单晶，廖慧钰,黄云丽,韩莹,张小丹,杜晓菲,任美欣,边新渠,刘燕敏

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂或辅料及其代谢产物等所诱发的肝损伤[1]。DILI发病率呈逐年增多趋势[2]。DILI的治疗原则[3]以停用损肝药物为主。根据DILI的临床类型选用适当的护肝药物治疗，对于伴有自身免疫损伤、肝损伤严重的DILI患者，给予糖皮质激素治疗就是其中一个选项，但鉴于激素应用的不良反应，和DILI患者具有自限性的特点，应用激素治疗 DILI患者仍存在争议[1，4，5]。应用激素治疗DILI患者要遵循个体化的原则，既要权衡应用激素可能存在的不良反应，又要权衡延迟应用激素导致病情加重无法恢复的风险。本研究收集了我院应用糖皮质激素治疗的21例临床诊断的DILI患者，总结分析了其临床特点、疗效、不良反应和随访情况，以期为临床提供值得借鉴的经验。

1 资料与方法

1.1 研究对象 检索2015年3月～2016年10月我院肝病免疫科收治的应用糖皮质激素治疗的DILI患者21例，采用RUCAM评分标准[6]行DILI诊断，参照RUCAM量表评分，将评分≥6分者纳入本研究。采用自身免疫性肝炎（AIH）简化诊断积分系统[7]诊断AIH，包括自身抗体、血清IgG 、肝组织学和排除病毒性肝炎等4个部分，计8分。慢性DILI诊断标准[6]：在 DILI发生 6个月后，血清 ALT、AST、ALP和TBIL仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。病情反复的判定标准：停用激素后血生化指标仍高于停用激素时和/或出现异常。本研究除外合并各型病毒性肝炎、酒精性肝炎、感染中毒性肝炎、自身免疫性肝病、遗传性肝病等患者。

1.2 实验室检测 常规检测血生化指标（西门子医学诊断平台有限公司）；采用凝固浊度测定法检测凝血酶原时间（PT，美国Instument Laboratry公司）；使用库尔特计数仪检测白细胞（WBC）；使用全自动特种蛋白分析仪检测血清总IgG和IgM（美国Beckman）；使用流式细胞仪检测调节性T细胞（eBioscience公司）；采用间接免疫荧光法检测抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体（LKM）、抗线粒体抗体（AMA），采用免疫印记法检测抗可溶性肝抗原抗体/抗肝-胰抗体（SLA/LP、抗LKM-1、抗SP100和抗gp210，德国欧蒙公司）。

1.3 肝穿刺活检及病理学检查 在B超引导下使用自动活检枪（巴德公司）经皮穿刺取肝组织，经固定、包埋、切片、染色，读片。

1.4 统计学方法 应用SPSS 16.0统计学软件进行统计学分析，对资料进行正态性检验，对符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，采用 t检验，对非正态分布的计量资料以中位数（25%，75%）表示，采用秩和检验，计数资料的比较采用卡方检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 本研究纳入住院的应用糖皮质激素治疗的DILI患者21例，男性6例，女性15例，平均年龄为（49.3±15.2）岁；发现肝损伤前单纯应用中药患者11例，单纯应用西药患者9例，中医药合用者1例；西药包括抗生素、降脂药和降糖药，用药名称不详4例；有基础疾病高血压6例，糖尿病2例，消化性溃疡4例。

2.2 激素应用前后临床特点和治疗效果 在21例DILI患者中，急性12例，其中肝细胞型8例，混合型3例，胆汁淤积型1例；慢性DILI 9例。自身抗体阳性 17例（81%），其中 ANA（1:100）阳性 10例，ANA（1:320）阳性 7 例，SMA（1:100）阳性 2 例，AMA（1:320）阳性2例。血清IgG水平为（14.4±5.2）g/L。其中15例DILI患者接受肝穿组织病理学检查，经AIH简易评分，其得分为（3.9±1.2）分，6例未行肝穿病理学检查患者在不计算病理学计分时，其AIH简易评分为（3.5±0.8）分。21例患者入院至应用糖皮质激素的时间为（19.0±19.4）d，其中12例急性 DILI为（21.2±7.4） d，9 例慢性 DILI为（16.1±19.3）d。21例患者经过入院后保肝治疗，血生化指标的变化见表1。应用激素后，血生化指标明显好转。其中10例在入院时行外周血CD4+CD25+Treg细胞检测，结果9例患者处于正常范围，仅1例低于正常范围。21例患者应用甲强龙的剂量为（0.65±0.15）mg·kg-1·d-1，属于中小剂量，激素应用后首次调整剂量时间（减量或停用）为（8.0±4.1）d，其中直接停用8例，逐渐减量13例。应用时间小于1月（短疗程）8例，3月内（中疗程）11例，大于3月（长疗程）2例。在激素治疗后，WBC计数为（8.4×109/L），明显高于激素治疗前的（4.7×109/L）。在6例进行了外周血CD4+CD25+Treg细胞复查检测的患者，3例下降至低于正常值。合并有糖尿病、高血压和消化道溃疡患者在应用糖皮质激素时已严格控制合并症，未出现因合并症加重而停用激素情况，未出现因应用激素后不可控制的感染发生。

2.3 预后与转归 在21例患者中，13例患者有停用激素后随访记录。随访3～16月不等，7例（53.8%）患者出现病情反复，其中4例入院时即诊断慢性DILI，3例为急性DILI；6例未出现病情反复患者，其中3例入院时诊断为慢性DILI，3例为急性DILI。病情反复患者血清AST和TBIL水平升高，ALB水平降低。反复与未反复患者各有5例入院时自身抗体阳性，AIH简易评分均未达到AIH的诊断标准。

表1 21例DILI患者肝功能指标[M（Q1，Q3）]的变化

3 讨论

DILI患者在停用可疑药物及保肝对症治疗后，约95%患者可自行改善甚至痊愈，大多预后良好[8]，但仍有部分患者在停用肝损伤药物后血生化指标改善不明显或继续恶化，如不及时阻断病情进展，可发展成慢性化DILI或肝硬化，甚至肝衰竭。一项美国 DILIN多中心、前瞻性、大型队列研究初步结果显示[9]，在660例药物相关性肝损伤成年患者中，发病 6个月内有 30例患者接受了肝移植，32例死亡，死亡病例中约53%与严重肝损伤直接相关。在临床实践中，对DILI患者施行随机对照试验治疗较难实现，多以回顾性研究为主。本研究住院的21例患者血清TBIL水平为169.1（141.2～536.6）μmol/L，达到了重度DILI诊断标准[10]。入院后首先遵循药物性肝损伤治疗原则[3]，停用所有可疑造成肝损伤的药物，并经16～21天护肝治疗，肝功能未见明显好转，并有向慢性和肝损伤继续加重趋势发展，这时才选择皮质激素治疗。

目前，关于应用激素治疗DILI的适应证、剂量、疗程和疗效情况仍存在争议。我们认为，1，我国发布的药物性肝损伤诊治指南[1]和有关文献指出[1，11，12]指出，糖皮质激素宜用于超敏或自身免疫反应明显且不易与自身免疫性肝炎鉴别或肝损伤严重者。本组21例肝损伤患者81%具有自身抗体阳性，黄疸较深，属于重度肝损伤[13]。既往研究发现DILI引起的肝衰竭死亡患者自身抗体阳性率高于生存患者，故如不积极治疗可能预后差；2，本组患者均已停用可疑药物，经过护肝治疗2～3周，血清胆红素水平仍呈升高趋势。考虑到DILI的发病机制，如为药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等导致肝损伤加剧，应用激素治疗后，可能阻断了免疫反应，从而阻断了肝损伤进一步加重；3，应用激素治疗AIH患者能够快速改善患者临床指标[14]，且在实验室指标改善后可以停用激素治疗[15]。本研究采用激素治疗21例患者，短期改善病情明显，未发生肝衰竭和死亡病例，说明应用激素治疗改善了预后。

DILI患者，尤其是伴有免疫特异质者，体内可出现多种自身抗体，可表现为自身免疫性肝病的某些特点，使得与AIH不易鉴别[7]。本研究随访中发现，病情改善停用激素后出现7例（53.8%）患者病情复发。文献曾报道[16，17]，DILI患者应用激素治疗病情改善停用激素后未再用药，病情复发者则多可以诊断为AIH。本组7例患者是否可诊断为自身免疫性肝炎或药物诱导的自身免疫性肝炎，需进一步随访。与文献报道[17-19]不能通过AIH简易评分和病理学检查区分DILI与潜在的AIH一样，我们的研究数据也显示不能通过入院时AIH简易评分和肝组织病理学改变来区分复发与未复发患者，但复发患者入院时血清TBIL和AST水平高于未复发患者，虽无统计学差异，也值得进一步观察。

本组患者应用激素后未出现明显的感染或原有的合并症加重等不良反应，可能与我们严格筛选适应证、排除禁忌证和控制合并症有关外，也与激素应用的剂量小和疗程短有关。本组病例激素起始应用剂量为（0.65±0.15）mg·kg-1·d-1，属于中小剂量，且逐渐减量，同时为中短疗程，结果没有不良反应发生[20]。

激素治疗伴有自身免疫反应的DILI患者，在停药后的效果可以作为AIH与DILI鉴别的方法之一[16]，但早期鉴别药物性肝损伤患者是否为药物诱导的自身免疫性肝炎尚无明确的指标，血清自身抗体短期内不会发生变化，血清IgG主要用于预测AIH的治疗效果，而本组患者无血清IgG显著增高。本组部分患者检测了CD4+CD25+Treg细胞，后者是一种免疫抑制性细胞。Wiegard et al[21]研究发现，AIH患者存在Treg细胞数量减少或功能受损。另有研究显示[22]，AIH患者Treg细胞数量下降，且在疾病活动期较缓解期更明显，治疗后Treg细胞数量有所恢复。检测CD4+CD25+Treg细胞是否可作为早期预测药物诱导的AIH还需进一步研究。