早期子宫内膜异位症生物学诊断方法的研究进展

邢亚茹 张广美

子宫内膜异位症(endometriosis，EMT)，简称内异症，是指子宫内膜组织(腺体及间质)出现在子宫体以外的部位。形态学上呈良性表现，但在临床行为学上具有类似恶性肿瘤的特点，如种植、侵袭、远处转移等。流行病学调查显示，子宫内膜异位症为女性常见病，妇女发病率超过 10%，并且还具有上升趋势，25～45岁女性发病率高达76%[1]。子宫内膜异位症典型症状有痛经、慢性盆腔痛、深部性交痛和不孕等临床症状，当病灶累及直肠或乙状结肠后可引起排便困难或便血。但早期子宫内膜异位症不一定合并典型临床症状，患者就医时往往是痛经进行性加重或者合并有盆腔包块、盆腔感染、脓肿、不孕等，严重影响女性生活质量[2]。有研究者认为子宫内膜异位症早期给予积极的手术干预治疗，可以使妊娠率提高1倍[3]。由此可见，早诊断、早治疗可以明显提高患者的生存质量和改善预后。目前，对于早期子宫内膜异位症诊断的金标准为腹腔镜检查，但腹腔镜为有创操作，对于深部组织内异诊断具有局限性，费用昂贵。随着科学技术的发展，医学生物学已成为发现早期子宫内膜异位症最简便高效的方法之一。

一、常用血清标志物CA-125

目前，血清癌抗原125(CA-125)测定是公认的辅助诊断子宫内膜异位症的无创性检查，敏感性随子宫内膜异位症分期的增加而增加，病灶浸润较深、盆腔严重粘连的子宫内膜异位症患者血清CA-125多为阳性[4]。近期研究发现，CA-125在单独诊断子宫内膜异位症时其敏感性并不令人满意，早期其敏感性为68.0%，在晚期子宫内膜异位症中敏感性可达91.8%，特异性为67.0%[5]。Mabrouk等[6]对血清CA-125、CA-199及生存素(survivin，来源于凋亡抑制蛋白IAP家族)在诊断子宫内膜异位症方面的作用进行了研究，结果发现，在相同的假阳性率下其敏感性可达87.0%。该项研究表明联合相关标志物进行诊断可以提高CA-125诊断子宫内膜异位症的敏感性。虽然单独血清CA-125测定方法对早期子宫内膜异位症的敏感性稍差，但对已诊断的子宫内膜异位症患者，定期测定血清CA-125可用于疗效观察或追踪随访。

二、血清蛋白组学

在子宫内膜异位症早期诊断中，Hwang等[7]通过蛋白组学分析子宫内膜异位症患者在位子宫内膜，结果显示，脑衰反应调节蛋白-2(CRMP2)表达增高，在子宫内膜异位症的发病机制中起着重要作用，可以作为子宫内膜异位症早期诊断的一个标志物。Hwang等[8]发现结合珠蛋白(HP)在子宫内膜异位症患者的血浆水平明显降低，说明此蛋白的异常表达可以作为诊断子宫内膜异位症的生物标志物。Kyama等[9]分析发现早期子宫内膜异位症患者子宫内膜中分子量约为35KDa，90KDa两个蛋白显著上调，1 924Da和2 504Da两个蛋白显著下调，这4个蛋白用于早期子宫内膜异位症诊断的最高敏感性和特异性均为100%；结果表明利用这些差异蛋白联合可以作为诊断早期子宫内膜异位症的标记物。Dutta[10]等研究证实应用Western印迹分析表明HP，IGKC和a1bg可以有效地用于诊断II期、III期和IV期子宫内膜异位症，而对于I期诊断，只有IGKC和HP似乎有潜在应用价值,因为a1bg没有表现出任何显着的变化倍数差异。

三、细胞因子

Barcz等[11]研究表明子宫内膜异位症患者 IL-6 的表达水平呈上调的趋势，对于 I 期和Ⅱ期子宫内膜异位症患者的诊断灵敏度和特异性分别为75.0%和83.3%；Ulukus等[12]研究提示IL-8 在I 期和Ⅱ期患者的表达水平比Ⅲ期和 IV 期的表达水平高，因此可推测IL-6联合IL-8有望作为早期诊断子宫内膜异位症的指标之一。Jilma等[13]研究显示，子宫内膜异位症与炎症反应有关，而全身炎症反应又与血液循环中白细胞(WBC)计数改变有关，且中性粒细胞变化常伴随淋巴细胞变化而变化。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)可作为一种新的炎症检测指标。国外有研究表明，子宫内膜异位症患者外周血中性粒细胞和单核细胞升高，淋巴细胞和嗜酸性粒细胞下降，NLR值升高[14]。陶群等[15]研究证实NLR值测定在早期子宫内膜异位症诊断中明显优于CA-125测定。

四、卵泡抑素

Florio等[16]发现卵泡抑素在子宫内膜异位症早期诊断中具有较高的特异性和敏感性。Ant等[17]通过对卵巢子宫内膜异位症患者与卵巢良性囊肿患者的血清卵泡抑素水平进行分析，结果显示当诊断界值为2 350 pg/ml时，其诊断卵巢子宫内膜异位症的特异性和敏感性分别为60.6%和53.7%。因此可推测，血清卵泡抑素水平可能会反映早期子宫内膜异位症的存在，但卵泡抑素在诊断早期子宫内膜异位症方面仍缺乏临床研究。

五、血清血清维生素D(血清25-OH-D3)

有学者研究认为血清维生素D水平与子宫内膜异位症的关系呈对立性[18-20]。有作者证实子宫内膜异位症与维生素D缺乏的相关性[18,21]。Ciavattini等[22]研究证实在整个研究人群中，平均血清25-OH-D3水平显著与子宫内膜异位症的平均直径独立相关，卵巢子宫内膜异位囊肿平均直径为(38.2±21.8) mm，在“维生素缺乏症”妇女的平均直径为(40.2±22.6) mm，而在正常血清维生素D水平妇女平均直径是(26.7±12.1) mm。采用多变量Logistic回归分析，显示血清25-OH-D3缺乏和卵巢子宫内膜异位囊肿直径之间呈线性关系出现，即随着血清25-OH-D3缺乏程度增加卵巢子宫内膜异位囊肿直径随之增加。因此，监测血清25-OH-D3有望为早期子宫内膜异位症患者提供生物学依据，但仍需临床研究进一步证实。

六、结语

子宫内膜异位症病因和发病机制复杂而多变，是目前困惑妇科领域的常见病，严重影响妇女的生活质量。因此，早期子宫内膜异位症的诊断变得尤为迫切。医学生物学的不断发展为早期子宫内膜异位症的诊断提供了新的思路和方法，但目前仍需在临床研究方面做进一步证实，期待将来发现更好的生物学标记物能够作为早期子宫内膜异位症的诊断指标。