CalliSpheres载药脂微球联合TACE与传统TACE治疗肝癌疗效对比分析

李 红，尹 芳，罗贯虹，武 建，郑洋洋，曹国武，张 静，周新民

西京医院消化内科，陕西 西安 710032

随着人们生活方式与饮食习惯的改变，肝癌发病率近年来呈持续上升的趋势，且预后较差。据资料[1]显示，我国每年约有10万人死于肝癌，该病也成为临床最常见的恶性肿瘤。通常肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状，耽误最佳手术治疗时机，危及生命[1]。目前介入技术已在肝癌治疗中得到广泛应用，其中经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是除手术治疗之外最有效的一种治疗手段，在肝癌患者中得到满意效果，但长期治疗发现其存在一定弊端[2]，药物洗脱微球(drug-eluting beads，DEB)既是一种栓塞剂，栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤组织缺血坏死，同时又是化疗药物的载体，起到药物的缓释作用。使用DEB加载化疗药物对患者进行动脉化疗栓塞治疗(简称DEB-TACE)，具有化疗药物相对集聚于肿瘤、外周血液循环浓度相对较低和全身系统性毒性反应相对较小等优点。CalliSpheres可载药栓塞微球是我国独立研发具有自主知识产权的载药微球，自上市以来，在原发性肝癌、转移性肝癌、软组织肉瘤、宫颈癌等多个领域开展了大量的临床研究。对此，我院将2015年1月至2016年10月收治的67例肝癌患者分别采用单纯TACE与载药脂微球联合TACE治疗，对比其治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料本研究病例资料均来源于我院2015年1月至2016年10月收治的67例肝癌[3]患者，根据治疗方法的不同将其分为对照组(n=33)和治疗组(n=34)，对照组：男19例，女14例，年龄(52.12±6.83)岁(39～65岁)，其中肝内单发者8例，肝内转移者15例，腹腔及其他远处部位转移者10例；肿瘤直径：>5 cm共20例，3～5 cm共13例。治疗组：男21例，女13例，年龄(52.53±6.76)岁(37～68岁)，其中肝内单发者6例，肝内转移者17例，腹腔及其他远处部位转移者11例；肿瘤直径：>5 cm共22例，3～5 cm共12例。两组患者的年龄、例数等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，组间均衡性较好。纳入标准[4]：① 临床症状均符合全国肝癌治疗规范中对原发性肝癌的诊断标准；② 入选前均经超声、CT或MR检查，部分患者经肝穿刺活检证实；③ 甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)检测为阳性；④ 预计生存时间>3个月；⑤ 自愿参与并签署知情同意书。排除标准：① 合并严重心肝肾功能障碍者；② 生存质量卡氏行为状态量表(karnofsky performance status，KPS)评分<60分；③ 伴有血液系统疾病者；④ 门静脉主干癌栓完全阻塞患者；⑤ 严重感染者；⑥ 临床资料不全者。

1.2调查方法对照组接受传统TACE治疗，通常采用Seldinger法穿刺患者右侧股动脉穿刺插管，将5 F导管选择插入腹腔动脉造影，摄片。进行诊断性肝动脉造影，明确肿瘤具体形态、部位及肝动脉病灶的供血情况，随后将导管插至肝动脉，经导管灌注盐酸表柔比星60 mg/m2，然后将微导管超选插至肿瘤供血动脉，经导管注入碘化油进行栓塞，碘油沉积良好拔管加压止血，术后常规给予保肝药物治疗，根据患者病灶情况再决定下次治疗，两次介入治疗间隔6～8周。

如图1～4所示，治疗组采用CalliSpheres载药脂微球联合TACE治疗，化疗药选用盐酸表柔比星60 mg/m2，TACE穿刺方法同上，将化疗药物溶解后加入CalliSpheres载药脂微球静置30 min以上，将微导管超选插至肿瘤供血动脉，经导管注入CalliSpheres载药脂微球+化疗药进行栓塞，再次摄片提示沉积良好后拔管加压止血，术后常规给予保肝药物治疗，根据患者病灶情况再决定下次治疗，两次介入治疗间隔6～8周。术中全程予以心电监护，术后密切观察有无不良反应并给予保肝治疗。

图1 CalliSpheres载药微球与盐酸表柔比星混合；图2 载药微球与盐酸表柔比星混合后30 min；图3 微导管超选到位，造影显示肿瘤染色；图4 栓塞后瘤体染色消失，血供中断Fig 1 CalliSpheres microspheres mixed with epirubicin hydrochloride; Fig 2 Mixed for 30 minutes; Fig 3 Contrast imaging revealed the tumor color; Fig 4 Interruption of blood supply

1.3观察指标① 总有效率：根据WHO修订的实体瘤疗效评价标准(mRECIST)将显效判定为：完全缓解(CR)：病变存活肿瘤完全消失且瘤体内血供完全消失，AFP降低至正常；部分缓解(PR)：肿瘤存活病灶的最大直径缩小>30%，瘤体内血供部分消失，AFP有所降低；无效：患者的肿瘤体积无任何变化；进展(PD)：肿瘤存活病灶未缩小，甚至增大>20%，或出现新病灶[5]。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。② 并发症：常见症状包括栓塞后综合征、腹水形成及化疗药物不良反应，不良反应包括腹痛、发热、骨髓抑制(白细胞减少、中性粒细胞下降、血小板下降)，其中腹痛又分为术中腹痛与术后腹痛，采用疼痛数字评分法(NRS)进行评估，观察腹痛情况；③ 生存率：生存期定义为从随机入组的时间到死于各种原因为止[6]。

2 结果

2.1两组患者总有效率及生存率比较随访发现，对照组进行TACE次数为(4.6±1.5)次，而治疗组进行TACE次数仅(1.5±0.5)次，差异有统计学意义(t=11.277，P<0.05)；治疗组总有效率及生存率均优于对照组，两组相比，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2两组患者并发症发生率比较治疗组术后出现1例栓塞后综合征，1例腹水形成，2例化疗后不良反应，并发症发生率为11.76%，而对照组出现2例栓塞后综合征，2例腹水形成及5例化疗后不良反应，并发症发生率为27.27%，治疗组用药安全性更高，组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组术中及术后腹痛发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表1 两组治疗后总有效率及生存率比较Tab 1 Comparison of total effective rate and survival rate between two groups after treatment 比例/%

表2 两组术中及术后腹痛情况比较Tab 2 Comparison of abdominal pain during and after operation between two groups 比例/%

3 讨论

肝癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，尤其在我国，肝癌发病率已占全球一半以上，年死亡率高达20.4例/10万[7]。肝癌病情发展迅速、浸润力强，且极易复发和远处转移，通常原发性肝癌的临床症状极不典型，病程早期(或肝癌直径<5 cm)者75%无明显症状，使得多数患者临床发现时已属晚期，能手术切除者仅10%～15%，且50%的手术患者已发生肝内转移，术后复发率高[8-9]。而TACE作为目前治疗失去手术机会的原发性肝癌的主要手段，适用于不能切除的中晚期肝癌，通过导管插入肿瘤供血靶动脉后，注入适量的栓塞剂后使靶动脉闭塞，从而使肿瘤组织缺血坏死，短期疗效明确，可有效延长肝癌患者的生存期。其虽具有创伤小、操作简单等优势，但随着TACE治疗肝癌患者的情况越来越多，有学者研究[10]发现，单纯TACE治疗存在一定局限性，且不能将患者的肝癌细胞全部杀死，在肝癌治疗中受到制约。

有研究[11]显示，对中晚期肝癌患者将载药微球联合化疗药物及碘化油进行栓塞可起到更好的化疗性栓塞作用，即采用载药脂微球联合TACE的方法，可使肿瘤细胞更好的坏死。我院采用CalliSpheres载药脂微球联合TACE治疗，其作为一种新型栓塞材料具有其独特优势，目前在子宫平滑肌瘤及神经系统肿瘤中已被广泛应用，且效果显著。我院2015年1月至2016年10月收治的肝癌患者运用载药微球联合TACE治疗，并将其与传统TACE比较，结果显示：前者治疗总有效率及1年生存率分别为88.24%、58.82%，而后者总有效率及生存率仅为75.76%、39.39%。提示CalliSpheres载药脂微球联合TACE在肝癌患者中具有显著的临床疗效，考虑原因主要有：肝癌结节的血供分支较多，但大多来自肝动脉，而肝癌结节周边的血供主要来自门静脉，传统TACE栓塞肝动脉虽能导致癌结节的坏死，但无法彻底杀死肝细胞，癌症细胞仍有部分存留体内，极易复发，故单用TACE难以达到根治的效果。而CalliSpheres载药脂微球是由聚乙烯醇为原料，经工艺化学合成蓝色微球，具有良好的生物相容性，无需溶解，大小可控，不可被生物吸收，不易堵塞微导管，具有高度的血管顺应性，利用“超选择”靶向介入治疗，对肿瘤供血靶血管栓塞更准确，由于其不可降解的特性，从而达到永久、完全性栓塞，减少患者手术次数及对肝脏的损伤。但也由于其良好的血管靶向性和完全性的血管栓塞，可能是导致载药微球经肝动脉化疗栓塞治疗术后的腹痛发生率较对照组高的原因，腹痛发生率与疗效是否相关还需进一步研究得以证实。另外，CalliSpheres载药脂微球缓释时间长，可在肿瘤内缓慢地释放化疗药物，有效控制肝癌细胞的生长速度及肝癌复发[12]。

综上所述，采用CalliSpheres载药脂微球联合TACE治疗可增强肝癌治疗效果，且用药后安全性良好，不失为一项安全可靠的治疗方案。