睡眠相关神经递质与阴阳变化的相关性探讨

李志铃，阮经文，顾媛，汪燕玲

（1.中山大学附属第七医院中医科，广东深圳 518107；2.中山大学附属第一医院，广东广州 510080；3.解放军第四五八医院康复医学科，广东广州 510000）

睡眠对于维持大脑的活力和身体健康而言，比任何药物都更有效[1，2]，但睡眠的作用只有在得到充分睡眠时才得以实现，无效睡眠则无法达到如此效果。因此，为找出对抗诸如失眠等无效睡眠的路径，人们对睡眠的调控机制进行研究。研究结果发现某些神经递质如γ-氨基丁酸（GABA）与去甲肾上腺素（NE）与睡眠密不可分[3，4]：当大鼠大脑GABA含量缺乏或当NE过量时，可导致动物失眠。因此，人们认为只要能够提升大脑中GABA的含量，就能调控睡眠。具有加强GABA的中枢抑制效应的镇静催眠药在治疗失眠上虽取得了较好的效果，但随着临床应用的延伸，发现GABA类镇静催眠药并不能解决所有失眠者的睡眠问题，受众者有限，提示单一提升某一促眠神经递质不是解决所有睡眠问题的最佳方法。

目前还发现参与人类睡眠调控的神经递质众多，无论促眠还是促醒的神经递质，均有几种以上，睡眠调控可能是个多路径调节的网络结构。研究表明，失眠者中枢GABA、谷氨酸（Glu）、5-羟色胺（5-HT）、乙酰胆碱（Ach）、NE及多巴胺（DA）的水平都低于正常睡眠之参考值，与参考值比较差别均有统计学意义[5]。这说明导致失眠的原因复杂，几种神经递质之间可能互相影响，抑制或促进睡眠，非单一递质所致。这或许是目前针对某一神经递质的安眠药不能彻底解决失眠、其疗效的维持需要药物日复一日的摄入及药量的逐步递增的原因，其后果是药物依赖和药物毒性也因用药时间与用量的增加而放大。这些调节睡眠的神经递质，从作用上分可归为兴奋作用和抑制作用两大类。从功能上来分，兴奋性神经递质具有促醒作用，抑制性神经递质具有促眠作用。这两种功能与中医的阴阳属性对应：具有抑制、促眠作用的为阴属类递质，具有兴奋、促醒作用的为阳属类递质。中医药治疗失眠，其起效的机制为调节阴阳失衡。因此，本课题组认为在今后的研究和治疗上不能把靶向集中在某一递质上，而应关注与睡眠密切相关的所有递质平衡上，即要有整体观；应从阴阳的角度来分析睡眠相关神经递质的功能阴阳属性和内在联系，及神经递质紊乱与阴阳失和相关性，并探讨以整体观为指导的阴阳调和对神经递质的影响。

1 睡眠相关神经递质的功能阴阳属性

脑内与睡眠相关的神经递质有GABA、Glu、Ach、5-HT、NE、DA等。生理状态下，这些递质的节律性活动分别影响着大脑不同频率的脑电活动，从而调控睡眠—觉醒节律的交替变化。如当GABA在脑内的含量达到一定的浓度，其支配的脑电活动占优势时，人类就逐步进入睡眠状态；相反，当脑内另外一些神经递质如Glu的含量达到一定浓度时，其支配的脑电活动就会占优势，但其功能不是促眠而是促进觉醒的发生。可见，在这些递质中分别存在着促眠和促醒两大类不同功能的神经递质，一旦这两类神经递质中任何一种的含量出现异常变化，都会导致睡眠障碍的发生。实验研究发现，毁损大鼠中缝背核后，因5-HT的浓度下降而致大鼠失眠；相反，体内缺乏NE的小鼠，需要强刺激才能唤醒[6]。

在已发现的与睡眠相关的递质中，GABA、5-HT被证实具有促眠作用，虽然5-HT的促眠作用存在争议，但5-HT缺乏导致动物失眠也是不争的事实[7]。而与促眠作用相反的神经递质有NE、DA、Glu、Ach等，它们均有促醒作用。显然，在这两大类递质中，促醒类递质主要负责觉醒的产生和维持，而促眠类递质主要负责睡眠的产生和维持，只有这两类递质的功能正常才能维持人体正常的睡眠与觉醒，并在两类递质24 h的周期性变化调节下，形成了规律的24 h睡眠—觉醒节律，即昼夜节律。有关递质24 h的节律性变化，已被现代生理学研究所证实。如树鼩桥脑和中脑NE含量在上午（8∶00～11∶00）明显高于午夜（23∶00～01∶00）[8]。同时，当脑内NE水平出现峰值时，5-HT处于低水平；反之，当5-HT水平出现峰值时，NE处于低水平[9]。

实际上，递质含量这种节律性变化与中医的阴阳昼夜消长规律基本吻合，并且在功能上，这两类递质的节律变化对睡眠—觉醒的调节与阴阳消长转化对睡眠—觉醒的调节也是一致的。如《灵枢·口问》：“卫气昼日行于阳，夜半则行于阴。……阳气尽，阴气盛，则目瞑；阴气尽而阳气盛，则寤矣”。这与前述有关白天促醒递质含量最高，促眠递质含量最低，夜间则相反的研究结果是相似的。说明两类递质的交互变换也具有阴阳消长的属性。因此，白天含量高的递质具有阳的属性，而夜晚含量高的递质具有阴的属性。另外，两类递质的功能分别是促眠与促醒，若依照阴阳学说有关阴阳属性的划分，则促眠的功能属阴，促醒的功能属阳。由此可见，两类递质无论在昼夜变化规律上，还是功能上均具有阴阳属性，即促醒类递质属阳，促眠类递质属阴。

递质的这种阴阳属性，在生理上遵循着阴阳消长、转化及运行的规律，达到“阴平阳秘”，即所有递质无论是促醒还是促眠递质的昼夜含量必须正常，才能发挥正常的生理功能。否则就处于阴阳失和的病理状态。纵使在病理上，也遵循着阴阳互损及转化的规律，即大脑局部的递质含量变化所导致的失眠，也蕴涵着全身脏腑气血阴阳盛衰的病理改变。因此，脑内不同功能的神经递质具有不同的阴阳属性，其在生理病理的变化与阴阳的生理病理变化高度一致。

2 脑内神经递质的活动异常与阴阳失和的相对统一性

现代神经生理学研究表明失眠存在着中枢神经递质不同程度的活动异常。如有研究发现内因性失眠患者脑内神经递质GABA明显降低，而Glu明显升高[10]；而曾远明等[11]的研究结果却显示慢性失眠患者脑内神经递质GABA和Glu明显降低，但Ach、5-HT、NE及DA无明显变化；另有研究[12]结果显示，失眠患者的GABA、Ach、5-HT、DA均呈明显降低趋势，而NE、Glu均呈增高趋势。三者的研究结果差异明显，但这些结果都证明了一个事实，即失眠存在着中枢神经递质不同程度的活动异常，这些异常并非一致。因此，相应的临床症状及证型也是复杂多样的，病机所包含的阴阳盛衰状况也是不同的。临床研究[13]显示，5-HT功能活动降低与失眠、抑郁心境、食欲减退、性功能障碍、活动减少等症密切相关，而这些系列症状均存在着阳虚的表现；相反，NE含量明显增高的患者，临床表现出系列的易怒、急躁、口苦头疼等阳亢焦虑症状[14]。这说明不同递质改变的失眠患者可伴随着不同程度的阴阳失和，即阴阳盛衰的不同。

阴阳盛衰的不同，同样出现脑内递质功能活动的不同。研究显示：中医心肾不交模型大鼠脑内5-HT含量及NE、DA含量较正常组均显著下降[15]，而阴血亏虚证失眠大鼠脑组织Glu、GABA含量较正常组显著升高[16]；临床研究也发现：心肾不交患者脑内强兴奋递质（EXE）全脑平均值低于正常对照组[17]。就失眠而言，脑内神经递质含量的变化是阴阳消长转化的物质基础，并且当它的量变超出生理范围时，就会诱发病变，从而出现系列阴阳消长失调的临床症状；而阴阳失调是递质异常活动的结果，是疾病症状的外在表现。

既然阴阳失调为递质异常活动的结果，是否能够通过检查失眠患者脑内神经递质的情况，并根据递质的功能阴阳属性，对患者阴阳盛衰的情况给予判别？如：失眠患者脑内神经递质GABA明显降低，而Glu明显升高，依据GABA属于阴、Glu属于阳，GABA降低说明阴虚，Glu升高说明阳亢，是否可以据此判断该失眠患者证型属于阴虚阳亢型？该证型的临床症状是否与典型的中医阴虚阳亢证型相一致？这些问题的解答或许是今后客观评判失眠患者证型的一个科学依据；同时也可以通过检测治疗前后脑内递质含量的变化情况，客观评价中医治疗失眠的疗效。

3 以调和阴阳为治则的中医疗法对睡眠相关神经递质的影响

阴阳失调既是递质异常活动的结果，则通过调和阴阳的治法应能纠正递质异常活动。一些研究验证了这个猜想。张舜波等[16]应用酸枣仁汤君药的主要成分酸枣仁总皂苷治疗失眠，可以纠正大鼠脑氨基酸类神经递质失衡状态及影响GABA受体的表达。以酸枣仁为君的酸枣仁汤是治疗不寐的有效经方之一，其中的酸枣仁、知母养血敛阴，茯苓、川芎益气行阳，甘草调和诸药，体现着调和阴阳之功。游秋云等[18]的研究亦表明，对于老年血亏阴虚失眠证候模型大鼠，酸枣仁汤可以下调脑组织谷氨酸的浓度；吴立明等[19]的临床研究表明，酸枣仁有镇静、催眠、镇痛及抗惊厥作用，可降低多巴胺和3，4-二羟基苯乙酸含量，并通过降低单胺类神经递质起到镇静中枢作用；胡文婷等[20]应用单味中药也可以加速5-HT的代谢转化，调节NE的异常；有些单味中药未必是常用镇静安眠药物，但其有效成分显示出调节阴阳的作用，如清热燥湿、杀虫、利尿的苦参，其有效成分苦参碱和氧化苦参碱可能通过增加GABA和Glu含量、干预Ca2+内流和一氧化氮水平、促胆碱作用、激活递质合成酶及抑制海马神经细胞激活等多途径发挥镇静、调节失衡的作用，同样可用于治疗失眠[21]。

另外，张欣等[22]应用物理的推拿疗法治疗失眠大鼠，失眠大鼠脑内单胺类神经递质失衡状态一样得到了纠正；温胆汤[23]及逍遥散[24]可分别治疗不同证型的失眠大鼠，均成功降纠正神经递质的异常活动。以上研究说明，以调和阴阳为治则的中医疗法，均能较好地调节紊乱的递质水平。

由此可见，尽管中医治法及其靶向与现代医学治疗失眠的方法及其靶向不同，但都同样可取得类似或优于现代医学疗法的效果。中医治法主要根据个体的证型进行处方用药，故有温胆汤、逍遥散及酸枣仁汤等方的不同；而现代医学治疗失眠不分性别、年龄、原因、病程等睡眠影响因素，一律采用镇静安眠药，用药缺乏个体化的针对性，药物的区别仅是药物的半衰期及起效的快慢的区别。而众所周知，失眠发病的原因千差万别，几乎每个患者一种模式，鲜有雷同，这可从前面不同失眠患者呈现不同的递质改变的研究结果得到印证。显然，中医的个性化治疗能更精准地对因和对症治疗，疗效佳也就不足为奇。

另外，中医治疗的靶向虽然针对的是阴阳，但同样达到调节神经递质的效应，且其对递质的调节是多靶向的。不似现代医学的安眠药，多针对单一神经递质，如苯二氮卓类药物主要通过促进抑制性神经递质GABA的释放，或促进突触传递功能达到治疗目的；非苯二氮卓类作为近年研究出来的短效治疗失眠症的药物，其治疗靶向也主要针对GABA大部分受体，如酒石酸唑吡坦（思诺思）等。因此，尽管镇静安眠药不断更新换代，但其作用靶点始终局限于某一递质，难以解决存在多递质改变的失眠问题。相反，中医治疗失眠的多靶向性，令其取得优于安眠药的效果。可见中医治疗失眠，调的是阴阳，针对的是所有出现异常活动的神经递质，这是其疗效独特的根本原因。

综上，目前现代医学的镇静安眠药，一种药只能唯一地干预某一递质，难以应对递质改变千差万别的所有失眠患者，并非解决睡眠问题的最好方法。而中医以其组方灵活，一方面可以兼顾镇静、调情志等，另一方面，以其多途径、多靶点的效应，可以同时对多递质进行干预，故尤其适合应用于递质病理性改变个体差异极大的失眠患者，其疗效已得到临床验证[25，26]。

由于中枢神经递质的改变是失眠症的病理基础，今后可依据递质的生理活动特性及其功能作用，将其进行阴阳属性划分，并对两者在生理病理上的互相影响、互为因果的关系进行探讨，以期寻找到更安全有效的办法来解决睡眠问题，提高临床治疗失眠的疗效。