支气管扩张症的免疫调节机制及其免疫调节治疗进展

程克斌 徐金富 李惠萍

苏州大学附属第三医院 上海市肺科医院呼吸与危重症医学科200433

支气管扩张症是指各种原因引起的支气管树的病理性、永久性扩张，导致反复发生化脓性感染的气道慢性炎症，临床表现为持续或反复咳嗽、咳痰，有时伴有咯血，可导致呼吸功能障碍及慢性肺源性心脏病。随着高分辨胸部CT(high-resolution computed tomography，HRCT)的广泛开展，支气管扩张症的临床诊断逐渐增多[1]；在美国，从1993～2006年支气管扩张的住院率以每年2%～3%的增长率呈逐年上升，从2000～2007年间其年患病增长率为8.7%[2]。HRCT检查结果显示，临床诊断为慢性支气管炎或COPD的患者中，约15～30%的患者可发现支气管扩张病变，重度COPD患者合并支气管扩张的甚至可达50%。近年来，医疗技术有了长足进步，但来自欧洲的数据表明，支气管扩张症的病死率仍以每年3%的比例增高[3]。

作为一种常见的呼吸系统疾病，在我国绝大多数患者均为非囊性纤维化支气管扩张症，其病理特征为中等大小的支气管不可逆扩张[4]。研究表明，支气管扩张并非机体对慢性感染的易感或单纯支气管结构的异常，而是病原体、宿主微生物群和宿主炎症、免疫调节之间相互作用的结果[5-7]。欧洲研究数据显示，约50%的支气管扩张症患者每年加重不少于2次，1/3需要住院治疗；频繁加重导致生活质量下降、肺功能恶化、病死率上升、医疗开支增加[8-9]。因此，通过调节免疫控制、减少支气管扩张症的急性加重对预后具有重要意义。现将支气管扩张症的免疫调节机制及其免疫调节治疗进展综述如下。

1 支气管扩张症的免疫调节机制

1.1 细胞在支气管扩张症气道炎症中的作用 支气管扩张症的炎症主要为中性粒细胞性炎症，且与持续的细菌感染密切相关。中性粒细胞是支气管扩张症气道中分布最多，也是最重要的免疫细胞，稳定期患者气道中数量增加，急性加重期或合并细菌感染时数量增加更加明显[10]。中性粒细胞在内皮细胞表面的黏附分子作用下迁移至气道内发挥吞噬作用和杀灭作用。中性粒细胞利用表面受体来识别细菌结构和病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)；Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)，如TLR2、TLR4是最明确的细菌感染受体。支气管扩张症感染的常见病原菌均可激活TLRs[11]。研究发现，支气管扩张症患者血清E选择素、细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)和血管细胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)水平显著升高，且血清黏附分子水平与肺功能和痰量相关，表明黏附分子在支气管扩张症的形成过程中发挥一定作用[12]。中性粒细胞在脱颗粒过程中分泌大量蛋白酶，包括弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、蛋白酶3和基质金属蛋白酶[13]。弹性蛋白酶具有蛋白溶解作用，可诱导释放细胞因子，直接促进炎症发生，并与疾病严重程度的标志物相关，如24 h痰量、肺功能和支气管扩张肺叶数[10，13]。弹性蛋白酶还可裂解中性粒细胞表面的Fcγ受体和C1受体，而这两种受体对于中性粒细胞的吞噬能力至关重要[14]。在支气管扩张症患者的气道中，大量弹性蛋白酶释放，超过抗蛋白酶的中和能力，从而损伤中性粒细胞的吞噬作用。

巨噬细胞在肺局部免疫及病原体监视清除中发挥重要作用，在支气管扩张症气道中的数量显著增加。巨噬细胞分泌大量的炎性介质，如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)、IL-8、白三烯B4、内皮素1及弹性组织解离酶等，这些炎性介质可促进中性粒细胞迁移至气道。巨噬细胞的关键作用是胞葬功能，可清除凋亡细胞。最新研究显示，支气管扩张症患者的肺泡巨噬细胞的吞噬作用及胞葬功能均有不同程度的减低，不能有效清除病原体及坏死上皮细胞，促进了生物膜的形成，造成组织损伤和持续感染，最终导致支气管扩张的形成[15]。维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein，VDBP)通过活化肺泡巨噬细胞而在胞葬过程中发挥作用。Wood等[16]发现，在α1-抗胰蛋白酶缺乏的患者中，VDBP基因的GC2变异型与支气管扩张症之间存在关联。

最近一项关于支气管扩张症患者的手术病理研究发现，许多病变的支气管周围分布着富含B淋巴细胞、T淋巴细胞和生发中心的淋巴样聚集体[17]。支气管扩张症患者气道中的T淋巴细胞在清除细胞外细菌和真菌中具有重要作用。在转录因子RORγt和RORα的调节下，初始CD4+T细胞分化为Th17细胞，后者可分泌一种强效的促炎症细胞因子和中性粒细胞趋化物IL-17[18]。研究发现，支气管扩张症患者的支气管上皮中IL-17和Th17细胞水平增加。抗原递呈相关转运体缺乏者无法生成CD8+T细胞而反复发生呼吸道感染，最终发展为支气管扩张症；另外，人类免疫缺陷病毒(human immunodeficency virus，HIV)病毒攻击CD4+T淋巴细胞使其数量锐减，也可反复发生感染导致支气管扩张症[18-19]。家族性支气管扩张症可见于HLA-Ⅰ类抗原表达缺陷而致自然杀伤细胞功能异常的患者，提示自然杀伤细胞可能在支气管扩张症发病中有一定作用。

1.2 免疫球蛋白和其他抗微生物肽 许多免疫球蛋白缺陷与支气管扩张症相关，包括X连锁丙种球蛋白缺乏症、Ig A缺乏症、普通变异型免疫球蛋白缺乏症、IgG亚型缺乏以及特定抗原的抗体缺乏等。与血液肿瘤相关的获得性免疫球蛋白缺乏亦可引起支气管扩张症。某些支气管扩张症患者尽管可检测到高水平的特定病原体抗体，但由于微生物形成生物膜并释放毒力因子，以及其他一些未知原因，故仍不能有效清除气道细菌。此外，中性粒细胞蛋白酶在气道内裂解免疫球蛋白，也可导致后者失去调理作用[20-21]。总之，这些抗体是机体对各种病原体适应性免疫应答所必须的，其缺失导致呼吸道的反复感染，并最终可能形成支气管扩张症。

1.3 细菌在支气管扩张症中的慢性定植 支气管扩张症中分离出来最常见的细菌有流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌[22]。这些细菌可通过形成生物被膜、分泌免疫阻断物(Ig A蛋白酶)、分泌损伤气道上皮纤毛的毒素等来逃避宿主的清除，产生慢性持续性感染或长期定植。研究表明，细菌定植、气道中性粒细胞计数和气道炎症之间存在直接联系。铜绿假单胞菌是引起支气管扩张症气道炎症的重要细菌，与病死率直接相关。因其可由非黏液表型转变为黏液表型，故能在气道内持续存在。此外，它可形成生物膜，一方面可保护其免受宿主免疫系统的清除，另一方面还可增强抵御抗生素的能力[23]。中性粒细胞促进生物膜的形成，假单胞菌一旦在生物膜内定植，将可抵抗中性粒细胞的吞噬作用[24]。合并流感嗜血杆菌感染的支气管扩张症患者具有适应性免疫力，表现为外周血Th2细胞因子显著升高，但CD40配体表达减少。金黄色葡萄球菌亦可产生生物膜，并具有形成小集落变异的能力，从而抵御抗生素。

2 支气管扩张症的免疫调节治疗

2.1 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素是以一个大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和1～3个分子的糖相联结的一类抗生素，按其大环结构含碳母核的不同分为14、15及16元环大环内酯类抗生素。越来越多的证据表明，14、15元环大环内酯类抗生素显示出抗炎和免疫调节作用，且不影响机体的稳态[25]。14、15元环大环内酯类抗生素包括红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素，目前认为它们的免疫调节作用可能与下列因素有关[26-29]：(1)对炎症细胞、炎症介质以及细胞因子的影响，大环内酯类药物通过干扰IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、一氧化氮和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)等的产生而发挥抗炎和免疫调节作用。此外，还可通过抑制黏附分子的生成以减少中性粒细胞在炎症部位的聚集，促进中性细胞凋亡，加速巨噬细胞对中性粒细胞的吞噬，发挥抗炎作用；(2)对信号通路的影响，可通过调节TLR4的表达，从而减少其下游的核因子κB(nuclear factorκB，NF-κB)的产生，抑制炎症反应；(3)抑制气道黏液的分泌，通过减少气道分泌糖复合物和抑制上皮细胞MUC5AC m RNA基因表达与蛋白分泌以减少黏蛋白，从而减少痰液的分泌；(4)对致病菌的作用，减少生物膜形成，减少负责细菌黏附与运动的分子的生成，减少细菌分泌细胞毒成分。

近来年有数个研究观察了小剂量大环内酯类药物在支气管扩张症中的长期使用，都在不同程度上取得了一定的效果，包括减少患者的急性发作次数、延缓肺功能的下降、减少痰量及清除痰菌、改善生命质量评分。新近发表的三个随机、双盲、安慰剂对照试验(EMBRACE研究、BAT研究、BLESS研究)结果也再次证实了上述疗效。EMBRACE研究入选了141例新西兰支气管扩张症患者，分别给予500 mg阿奇霉素或者安慰剂，每周3次，持续6个月口服治疗，结果显示：与安慰剂比较，阿奇霉素能显著降低支气管扩张症的恶化频率，但第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in the first second，FEV1)及生命质量评分改善无明显差异[30]。BAT研究入选了83例支气管扩张症患者，分别给予250 mg阿奇霉素或者安慰剂，每日1次，持续12个月口服治疗；研究同样证实阿奇霉素可减少支气管扩张症的急性发作次数，同时还发现小剂量阿奇霉素可改善支气管扩张症患者的FEV1和FVC以及生命质量评分[31]。在BLESS研究中，117例支气管扩张症患者分别接受琥乙红霉素400 mg(相当于红霉素250 mg)或者安慰剂，每日2次，持续12个月口服治疗；与BAT研究一致，琥乙红霉素可减少支气管扩张症的急性发作频率、改善FEV1，但未能改善生命质量评分[32]。

尽管大部分临床观察研究中，患者均能耐受小剂量大环内酯类药物，但长期使用势必带来细菌耐药及菌群失调等风险。因此，大环内酯类药物的维持治疗必须权衡利弊，兼顾药物所带来的耐药、心脏毒性、耳毒性等不良反应。现有循证医学证据是鼓舞人心的，但尚需进一步深入研究以确定其合适药物、剂量、疗程、收益人群以及长期使用的安全性[33-34]。

2.2 人工合成的多肽 人工合成的多肽可提高下呼吸道感染患者的机体免疫力，减少发作频率[35]。常见的有胸腺肽α1、胸腺五肽、匹多莫德等。胸腺肽α1是刺激胸腺组织产生的28个氨基酸组成的多肽。胸腺肽α1可增强T淋巴细胞分化与成熟功能，激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，进入核内激活细胞因子基因转录；如IL-1、IL-6和IL-8，介导B7家族成员表达活化，从而通过抗原递呈细胞活化T细胞，激活获得性免疫系统。胸腺五肽是由精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸五种氨基酸组成的一个五肽片段。它也可诱导T淋巴细胞分化与成熟，增加细胞因子受体水平，使更多的细胞因子与受体相结合，进而提高机体免疫应答功能。匹多莫德是一种人工合成的高纯度二肽免疫刺激调节剂，可作用于免疫反应的不同阶段，增强自然杀伤细胞的作用以及中性粒细胞、巨噬细胞的趋化、吞噬及杀伤作用，促进中性粒细胞增殖，调节细胞免疫，促进IL-2和γ干扰素的产生。

目前已有数个研究观察了人工合成的多肽在支气管扩张症患者中的应用，并证实其调节免疫功能，可改善支气管扩张症患者的肺功能，减少急性加重次数。免疫球蛋白缺乏者推荐定期应用免疫球蛋白(每月静脉注射丙种球蛋白500 mg/kg)可预防反复感染。余晓丹和刘波[36]通过对稳定期支气管扩张症患者66例的观察研究发现，与对照组比较，加用胸腺肽α1治疗3个月后，治疗组患者肺功能明显改善，且1年内急性加重次数也明显减少。陈生等[37]研究发现，匹多莫德颗粒能更快地改善急性支气管扩张患者的症状。当然，上述研究均为小样本临床对照研究，期待设计良好的随机双盲多中心大样本对照试验进一步证实。

2.3 疫苗 常用的注射疫苗包括流感疫苗和肺炎球菌疫苗。注射流感疫苗可预防流感所致的继发性肺部感染。对于支气管扩张症患者，流感疫苗获益缺乏强有力的特定证据，但间接证据表明每年注射流感疫苗可降低高危人群的死亡率、患病率，节省医疗保健费用[38]。一项随机对照研究结果表明，注射23价肺炎球菌疫苗可减少急性加重次数[39]。日本学者对包含20例支气管扩张症的105例慢性呼吸道疾病患者进行研究发现，接种流感疫苗和23价肺炎疫苗可预防这些患者的下呼吸道感染[40]。因此，英国、沙特的支气管扩张症指南及我国的专家共识均推荐患者接种疫苗以降低其发作[4，7，41]。

2.4 细菌溶解产物 细菌溶解产物，泛福舒(OM-85 BV)是一种免疫调节剂，它广泛地用于预防COPD、慢性支气管炎、呼吸道感染、慢性鼻窦炎等疾病的急性发作或加重[42]。OM-85 BV的主要成分为8种呼吸道感染最常见致病菌的冻干溶解物，分别是流感嗜血杆菌、肺炎双球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、化脓性链球菌、卡他奈瑟菌。OM-85可同时作用于固有免疫和适应性免疫，它发挥免疫调节的机制可能包括以下几点：(1)降低巨噬细胞的活化频率；(2)上调吞噬细胞的黏附分子；(3)增加免疫球蛋白的分泌；(4)增强gp130基因转录，从而促进gp130相关细胞因子的产生；(5)上调T1辅助细胞的功能、促进单核细胞的活化；(6)作用CD4+T细胞，促进γ干扰素的产生等。目前已有小样本观察研究证实泛福舒对支气管扩张症患者的预防作用。另外，一项泛福舒对中国支气管扩张症患者急性发作预防的双盲、安慰剂、随机对照临床试验正在进行，期待研究结果从循证医学基础上证实其对支气管扩张症急性发作的预防作用[43]。

3 展望

在支气管扩张症中，一方面，细菌通过对环境的适应，发展出特定的机制以在气道内长期定植；另一方面，机体由于免疫调节能力失衡未能清除细菌，从而在感染过程中造成气道炎症，促进支气管扩张症的反复加重。免疫失衡是支气管扩张症急性加重的重要因素，免疫调节剂对支气管扩张症至关重要。期待更多的免疫调节药物用于支气管扩张症患者的治疗，从而降低其急性发作的频率、延缓肺功能的下降、减少患者的病死率、提高其生活质量。

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