炎性肌病相关间质性肺疾病的早期诊断

李静 罗凤鸣四川大学华西医院全科医学科，成都 6004；四川大学华西医院呼吸与危重症医学科，成都 6004

炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM)主要包括多发性肌炎(polymyositis，PM)、皮肌炎(dermatomyositis，DM)、免疫介导性坏死性肌病、包涵体肌炎、结缔组织病相关肌炎及其他原因(感染、药物、恶性肿瘤)等相关性肌炎，是一组以全身骨骼肌炎症病变为特征的自身免疫性疾病，其中PM和DM最常见，表现为进行性、对称性肌无力。而在DM中，无肌病性皮肌炎(clinical amyopathic dermatomyositis，CADM)是临床常见亚型。据报道，IIM除了骨骼肌及皮肤受累以外，也可累及肺、消化道、心脏、肾脏、关节等脏器，其中以肺间质性病变(interstitial lung disease，ILD)最常见，19.9%～78%的IIM患者合并间质性肺病(IIM associated interstitial lung disease，IIM-ILD)[1]，IIM-ILD的病 死 率高，5年累计病死率高达50%[2]，早期诊断对提高治疗效果及改善预后十分关键。

1 IIM-ILD的病因与发病机制

IIM-ILD的病因、发病机制尚不清楚，据报道可能与多种基因相关联，并且存在遗传易感性，也可能与免疫机制、细胞因子、环境因素、内质网应激系统、细胞凋亡、自噬作用等有关，可能是患者体内免疫复合物、免疫球蛋白都在肺泡间隔部分有沉积，造成组织损伤，与疾病发生和进展有关联。免疫复合物能增强肺巨噬细胞活性，促进趋化因子的生成与释放，促使大量淋巴细胞、中性粒细胞在肺部聚集并产生氧自由基、蛋白酶类物质，对肺间质结构造成破坏和损伤；病情进展过程中可发现成纤维细胞活性大大增加，发生增殖异常，破坏弹性蛋白、胶原蛋白代谢平衡，从而发生弥漫性肺纤维化[3]；文献报道[4-5]抗合成酶综合征(anti-synthetase syndrome，ASS)可能是引起肺间质纤维化的重要病因之一。多篇文献报道年龄是IIMILD发病的独立危险因素，年龄越大，病死率越高[6-7]，同时也有研究发现低蛋白血症是IIM合并ILD的死亡预测因子[8]。

2 IIM-ILD的临床特点

IIM-ILD临床症状不明显或者无特异性，活动后胸闷、咳嗽为呼吸系统受累的常见临床表现，听诊闻及肺底爆裂音，伴有细菌感染时出现高热，晚期肺不可逆纤维化，出现呼吸困难，严重者可导致呼吸窘迫。IIM-ILD根据临床病程可分为急性/亚急性肺间质病变(acute/subacute interstitial lung disease，A/SIP)，也称快速进展性肺间质病变(rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD)和慢性肺间质病变(chronic interstitial lung disease，CIP)，不同的IIM患者合并ILD的临床表现差异很大，其中PM-ILD常表现为慢性病程，其起病隐匿，常表现为慢性肺进行性肺纤维化，预后相对较好，而DM-ILD常表现为进展性，特别是CADM合并抗黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associatedgene 5，MDA5)抗体阳性的患者，常早期出现咳嗽、发热、进行加重的呼吸困难，预后差[9]。临床上ASS主要临床表现：肌炎、ILD、雷诺现象、发热、多关节炎、技工手[10]，其中ILD是ASS发病的主要原因，可以在没有肌炎的情况下发生[11]，故患者合并雷诺现象、发热、多关节炎、技工手等临床症状，应及时进一步行肺功能或者影像学等检查明确是否合并ILD。

3 IIM-ILD的辅助检查

3.1 实验室检查 IIM患者体内存在多种自身抗体，主要包括肌炎相关性抗体(myositis associated antibodies，MAA)和肌炎特异性抗体(myositis specificity antibodies，MSA)，肌炎相关抗体主要包括抗PM-Scl抗体、抗U1-RNP抗体、抗KU抗体等，对肌炎诊断无特异性，MAA阳性更多提示患者可能重叠其他结缔组织疾病。而MSA是IIM特异性抗体，在非IIM患者中罕见。MSA抗体包括抗氨酰基-tRNA合成酶(anti hreonyl-tRNA synthetase，ARS)、抗信号识别颗粒(抗SRP抗体)和抗Mi-2抗体，其中最常见的是抗ARS抗体，其中临床中可以检测的抗ARS抗体包括：抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗OJ、抗ZO、抗KS、抗Ha等[12]。25%～42%肌炎患者中抗ARS抗体阳性，抗ARS的自身抗体与ILD密切相关，ILD几乎可见于各个抗ARS抗体阳性皮肌炎患者中，抗ARS抗体阳性的PM/DM患者发生ILD的概率为79%～95%[13]；其中抗Jo-1的研究最多，抗Jo-1抗体阳性的患者ILD的发生率达90%[14]，同时国外一项荟萃研究资料表明血清抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ、抗KS阳性的PM/DM患者合并ILD发生率分别为84%、95%、84%、100%、100%[15]。对于抗Mi-2抗体，张寅丽等[16]报道抗Mi-2抗体阳性的IIM患者ILD发生率较低，为8.3%～16%，而王涛等[17]研究报道抗Mi-2抗体阳性者ILD的发生率并不低，尤其对于抗Mi-2α-抗Mi-2β+者，高达57.14%，并且差异有统计学意义。因此，关注血清中上述指标，能提高临床及亚临床IIM-ILD的检出率，对IIM-ILD的早期发现具有重要意义。

此外，抗MDA-5抗体是目前公认的新型MSA，与DM和CADM有关。据多项研究报道抗MDA-5阳性的患者DM/CADM容易并发ILD，特别是出现RP-ILD，起病呈急性或者亚急性，发病率高，病死率高[9，18-21]。因此，关注抗MDA-5抗体能提高DM/CADM-ILD的检出率及早期判断预后。

据报道，肌炎相关性抗体抗PM-Scl抗体、抗U1-RNP抗体、抗KU抗体与IIM-ILD亦相关，但目前国内外相关文献报道量少，需要更多的样本前瞻性研究。其他血清标志物如血清表面活性蛋白A(surfactantprotein A，SP-A)、血清表面活性蛋白D(surfactantproteinD，SP-D)、血清铁蛋白、血清涎液化糖链抗原6(krebs von den lung-6，KL-6)、IL-18等非抗体型血清标志物对IIM-ILD的早期诊断亦有一定价值[9，18-22]。

3.2 肺功能检查 肺功能是一项简单的检查，可以判断有关呼吸的生理和病理状态，肺功能检测用力肺活量(forced vital capacity，FVC)，第一秒钟用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second，FEV1)、肺 总 量(total lung capacity，TLC)和一氧化碳弥散量(Diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO)，IIM-ILD患者肺功能检测中发现限制性通气功能障碍和弥散功能减低，FVC、DLCO下降同时伴有TLC下降[23]，对早期的IIM-ILD有一定的诊断价值。

3.3 影像学检查 高分辨CT(high resolution computed tomography，HRCT)是目前临床上诊断IIM-ILD最常用的非侵入检查，亦能早期发现没有临床症状或无血清学及肺功能改变的患者，特异性高，故患有IIM的患者应该常规推荐，以便了解是否合并ILD。据统计，通过HRCT扫描和肺功能检查发现多达三分之二的IIM患者合并ILD[24]。根据HRCT可将IIM-ILD分为4种类型：(1)非特异性间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)，主要分布在双下肺的斑片实变影及磨玻璃影改变；(2)普通型间质性肺炎(usualinterstitial pneumonia，UIP)，主要分布外周和双肺底的网格状改变、牵拉支气管扩张以及蜂窝肺改变； (3)机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)，不均匀实变，磨玻璃密度影；(4)弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage，DAD)，弥漫性片状的磨玻璃密度影，伴实变和小叶间隔增厚。其中最常见的组织学亚型是NSIP，随后是UIP、OP、DAD[23]。双下肺斑片影和磨玻璃影常提示病理类型为NSIP，是IIM-ILD常见病理类型，并且分析发现PM-ILD更易出现磨玻璃影，磨玻璃影通常反映ILD早期或活动期改变，提示预后较好；而DM-ILD患者容易出现蜂窝影，推测DM-ILD患者治疗反应及预后比PM-ILD差[25]。

3.4 支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavagefluid，BALF)检查 BALF分析也是结缔组织疾病间质性肺疾病(interstitial1ungdisease associated with connective tissue disease，CTD-ILD)常用的诊断方法之一，与高分辨CT和肺功能检查相比较，BALF检查敏感度更高，而与肺活检相比较，BALF检查创伤小，安全性更好。BALF检查是获取下呼吸道炎症细胞及分泌物的最安全和有效的方法，在CTD-ILD诊断中得到广泛应用，CTD-ILD的肺损伤与炎症细胞、免疫细胞在下呼吸道聚集导致肺泡炎有关，之后发展为肺泡间质结构不可逆的破坏，出现临床ILD的表现，所以肺泡炎是ILD始动的最早期的异常。据报道，15%的PM/DM患者HRCT尚无ILD表现，但BALF中已经有中性粒细胞或淋巴细胞比例增加[26]，50%～100%IIM-ILD患者会出现BALF中性粒细胞和淋巴细胞升高，同时还发现BALF中CD8淋巴细胞比例增加的IIM-ILD患者，血清抗Jo-1抗体阳性的比例也明显增加。研究发现BALF中性粒细胞增加与临床预后不佳有关，对治疗没有反应的患者较治疗后改善的患者BALF中性粒细胞比例明显更高[27]。因此，关注BALF的结果，能提高PM/DMILD患者的检出率，也可以在一定程度上判断预后，对临床诊疗有价值。IIM-ILD患者的BALF中有明显的CD8+淋巴细胞，说明细胞毒性T淋巴细胞可能是IIM-ILD中主要的肺部炎症细胞，也是其主要的治疗靶点[28]。

3.5 肺超声(lung ultrasound，LUS)检查 近几年，肺超声作为一项新的超声技术，被应用于在CTD-ILD的临床诊断和随访。Song等[29]检索Pubmed、Embase和Cochrane Library数据库，研究肺超声对CTD-ILD的诊断准确性的一项荟萃分析结果提示：肺超声对ILD的检测具有高精确度，敏感度和特异度分别为89.5%和79.6%，同时还表明肺超声与HRCT评分有很好的相关性，在CTD-ILD诊断中起着重要作用。最近研究发现[30-32]，在系统性硬化症(systemic scleroderma，SSc)和类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)合并ILD的患者中，LUS与HRCT间质性病变评分有较好的一致性。最近一项研究通过对37例CTD-ILD(21例ASS，16例SSc)患者进行肺超声检测，也证实LUS检测对ILD有较高的诊断价值[33]，因此，肺超声检测可以成为常规筛查和监测的工具，值得临床推荐。

此外，虽然肺活检是诊断IIM-ILD的金标准，但由于活检具有侵入性，临床上不常规推荐。

4 诊断标准

目前尚无确切的诊断标准用于IIM相关ILD的确诊，主要是风湿科、呼吸科、放射科等多学科医师分别对IIM和ILD进行诊断，通过询问病史、查体、结合血清标记物、影像、肺功能、支气管肺泡肺泡灌洗、肺超声等检查排除感染、肿瘤、心脏疾病、药物、过敏等引起的肺间质性病变，最终确诊IIM-ILD。

5 小结

综述所述，IIM-ILD是一类预后差的疾病，可以通过询问病史、查体、实验室检查、影像学、肺功能等及时早期发现炎性肌病患者是否合并间质性肺病，早期筛查、早期诊断可以最终改善IIM-ILD患者的预后和生活质量。