免疫疗法：为治愈癌症带来曙光

2018年10月1日下午，万众瞩目的诺贝尔生理学或医学奖公布了获奖者名单，免疫疗法先驱James P.Allison与Tasuku Honjo摘得桂冠。正如众人所说的那般，他们在免疫疗法上的开拓性贡献，彻底改变了人类对抗癌症的格局。

带你秒懂“肿瘤免疫疗法”

1.免疫疗法是怎么工作的？

免疫细胞是我们身体的保护神，它是人体血液内白细胞的一种。正常情况下，它能清除“一看就不是好人”的癌细胞。免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤：首先是识别。免疫细胞需要识别肿瘤细胞的一些表面特征，发现它是“坏蛋”。然后是消灭。免疫细胞不光能发现癌细胞，还需要清除它。

癌症的发生，说明免疫细胞的监管作用失灵了，这叫作“免疫逃逸”。识别和消灭这两步之中，至少其中一个出了问题。

有些时候，识别会出问题，因为癌细胞通过伪装，外表怎么看都像“好人”，免疫细胞无法识别。还有些时候，消灭这一步出了问题。免疫细胞明明识别了癌细胞，但却没什么反应。通常，这是因为癌细胞很聪明，它们能给免疫细胞发送各种信号来“麻痹”它（抑制它的活性）。

俗话说“一个好汉三个帮”，当免疫细胞出问题时，就要给它找帮手（免疫检查点抑制剂），帮助它恢复“神勇”。这些帮手的职责就是修复免疫细胞缺陷，帮助它识别癌细胞、消灭癌细胞。

2.免疫检查点抑制剂的原理是什么？

人体内的免疫细胞可以帮我们解决掉肿瘤细胞。那么，为什么人们还会得癌症？罪魁祸首就是CTLA-4和PD-1，它们实际上是人体内的蛋白质。

蛋白质是组成人体一切细胞、组织的重要成分，免疫细胞里就包含着众多蛋白质。早在很多年前，CTLA-4就已经被医学家、免疫学家发现。它总是“搞破坏”地抑制免疫细胞杀死肿瘤细胞。本以为只要消灭掉CTLA-4就解决了。但当人的体内只有免疫细胞而没有CTLA-4时，免疫细胞不仅会杀死肿瘤细胞，体内其他好的细胞也会一并消除。

来自美国的James P.Allison和他的团队设计出一种可以对抗CTLA-4的抗体“CTLA-4免疫检查点抑制剂”。与此同时，日本的Tasuku Honjo发现了另外一种蛋白PD-1。PD-1和CTLA-4并不相同。如果缺乏了PD-1，自身的免疫系统就会攻击正常的细胞。而PD-1，就是在抑制自身免疫系统过强。Tasuku Honjo和他的团队，针对PD-1，研发出了PD-1抗体“PD-1免疫检查点抑制剂”。

下面再来说说人体内的另外一种蛋白PD-L1，它平时的功能是为了防止免疫细胞误伤正常细胞。正常细胞表面表达PD-L1，免疫细胞表面表达PD-1，它俩是一对鸳鸯，一旦结合，免疫细胞就知道，对方是好细胞。

但这个机制被一些聪明的癌细胞“学会”了，癌细胞通过表达大量PD-L1蛋白来结合免疫细胞表面的PD-1，从而欺骗免疫细胞，传递一个错误信号：对方是好细胞，别杀死它。而PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的作用、原理很类似，就是棒打鸳鸯，把它俩强行拆开，从而打破这种抑制。消除了抑制以后，免疫细胞就像打了鸡血一样，对癌细胞开展攻击。

那些免疫时代的抗癌药

目前国外已经上市的免疫检查点抑制剂有3种，分别是CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。CTLA-4抑制剂专注于帮助T细胞自我成长，让T细胞能够发挥更大程度的作用，去积极寻找并摧毁癌细胞。

相比CTLA-4药物，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的副作用更小，而且整体疗效更好。目前普遍认为，它们会成为未来癌症治疗的中坚力量。全球目前上市的PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂共6个，分别是：“O药”（适应证：黑色素瘤、非小细胞癌、肾癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈磷状细胞瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌、小细胞肺癌）、“K药”（适应证：黑色素瘤、非小细胞癌、头颈磷状细胞瘤、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌及胃食管交界处腺癌、MSI-H/dMMR实体瘤、宫颈癌）、“T药”（适应证：局部晚期或转移性尿路上皮癌）、“I药”（适应证：局部晚期或转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌）、“B药”（适应证：转移性Merkel細胞癌、膀胱癌）、“L药”（适应证：皮肤鳞状细胞癌）。

来到中国的“抗癌神药”

2018年7月28日，中国大陆正式批准“K药”用于黑色素瘤治疗；而在此之前的6月15日，另一款PD-1抗体药物“O药”也在国内正式获批，用于非小细胞肺癌二线治疗。值得一提的是，我国上市的这两款PD-1抑制剂售价在全球范围内都处于比较低的水平。

然而，我国上市的两款PD-1抑制剂适应证各自只有一种，而同样的药物在美国却适用多种不同类型的肿瘤。其实这很正常，因为任何一种进口药在进入中国市场后，都要接受国家食品药品监督管理总局药品审评中心的适应证上市审批。据悉，除黑色素瘤及非小细胞肺癌之外，我国已在加快“O药”及“K药”在其他肿瘤适应症方面的审批。随着越来越多的上市审批被通过，将会有更多的PD-1抑制剂适应症患者从中获益。

哪些人适合免疫疗法

2017年5月28日，FDA（美国食品药品监督管理局）批准“K药”用于所有具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或者错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的治疗。以前FDA批准的抗癌药都是根据肿瘤类型来区分的，比如乳腺癌新药、膀胱癌新药、肺癌新药等，但是这次批准没有说明肿瘤类型，只说了肿瘤标记物，也就是说不管你是肺癌还是膀胱癌、乳腺癌等，只要有MSI-H/dMMR突变，通通都可以用“K药”进行治疗。

生物标志物是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生的改变的生化指标，主要用于疾病诊断、判断疾病分期或者用来评价新药或新疗法在目标人群中的安全性及有效性。目前免疫治疗的常见生物标志物为：PD-L1，dMMR，MSI-H，还有TMB。之所以有那么多的生物标志物，是因为没有哪一个可以完美地预测出治疗的有效性。

因此，患者在治疗前是否要先进行相关生物标志物的检查需要看具体是什么癌，比如晚期黑色素瘤就不需要，因为整体治疗效果很好；如果是肺癌，晚期患者单独使用“K药”进行一线治疗的话就需要；无法进行手术的Ⅲ期患者在放化疗之后，使用“I药”维持治疗则不需要。

免疫疗法有副作用吗

相对来说，免疫疗法的副作用优于传统的化疗。当然，这些免疫疗法也不是没有副作用，相关的副作用可能会在很多器官或组织出现，最常见的是皮肤、结肠、肺、肝脏和内分泌器官（如脑垂体或甲状腺）。

一般来说，这些副作用大多为轻度至中度，表现为可逆性，及早发现并妥善处理，不会有严重的后果。如果出现严重或者非常严重的副作用，治疗需要停止，也需要专科医生针对副作用的症状进行治疗。

（摘自“搜狐健康”）