高度恶性胶质瘤治疗的研究进展

赵艳红，徐保锋，游洪，高妍

吉林大学第一医院神经血管肿瘤外科，长春 130021

胶质瘤是发生率较高的一种原发性恶性神经系统肿瘤，源自神经上皮[1]。研究发现，随着影像学技术的不断提升，高度恶性胶质瘤的检出率不断升高[2]。高度恶性胶质瘤好发于老年人群，手术治疗及术后放化疗等综合治疗是世界公认的有效治疗方法，其中手术治疗可以切除胶质瘤，而术后放化疗可以抑制肿瘤复发，延长患者的生存时间。然而，手术和放化疗在提高高度恶性胶质瘤患者生存率方面潜力有限，有必要联合新兴、高效的治疗手段，以改善患者预后。随着医学界对于高度恶性胶质瘤发生机制的研究日趋深入，放化疗联合基因治疗在高度恶性胶质瘤治疗中的应用日益广泛，其中酶前体药物治疗、免疫基因治疗等方法应用较多，一部分治疗方法已经成功用于高度恶性胶质瘤的临床治疗中。随着医学研究者对高度恶性胶质瘤研究的日益深入，放化疗联合基因治疗的疗效受到肯定[3]。本文对高度恶性胶质瘤治疗的研究进展作一综述。

1 高度恶性胶质瘤的手术治疗

手术治疗是高度恶性胶质瘤的首选治疗方法，其治疗原则是在充分保护患者脑功能的前提下，最大限度地切除肿瘤组织。手术方式是影响高度恶性胶质瘤患者术后复发及生存时间的重要因素。一般情况下，接受全切除手术治疗患者的生存时间长于接受次全切除手术的患者，但全切除手术治疗往往是针对恶性程度较低的胶质瘤患者，高度恶性胶质瘤患者往往无法进行全切除手术而采取肿瘤部分切除术，可有效降低患者的颅内压，为后续放化疗减轻肿瘤负荷。

目前，高度恶性胶质瘤的组织学分型多依赖于病理学诊断，其对治疗方法的选择具有重要的临床意义。因此，即使是极难切除的病变，也应经手术完成肿瘤活检，深部肿瘤可经立体定向方式取材，尽量多地切除病变组织，为术后继发脑水肿和肿瘤生长提供缓冲机会，且有利于病理诊断。神经外科立体定向和导航技术是最新发展的诊断技术，对判断恶性胶质瘤患者手术部位颅脑结构与肿瘤的关系具有一定的优势[4]，可勾画出胶质瘤的三维轮廓，从而科学地设计骨瓣和开颅切口，并选取最佳入路，提高手术精确度。同时，神经外科导航技术多以术前影像学资料作为参考，无法避免术中脑组织移位所致误差，可在术中运用磁共振成像（MRI）进行实时监护，纠正误差，减少并发症，并确定肿瘤是否被彻底清除，是高度恶性胶质瘤手术治疗的一次飞跃。

2 高度恶性胶质瘤的放化疗

2.1 放疗

放疗是一种利用电离辐射作用杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞增殖的治疗手段，其可缓解高度恶性胶质瘤患者的临床症状，延长患者的生存时间，是治疗高度恶性胶质瘤的重要辅助手段。高度恶性胶质瘤患者即使在显微镜下接受手术全切除治疗，肿瘤周围组织也会残存肿瘤细胞，因此术后需辅以放疗，杀灭肿瘤细胞。外照射为放疗的常规方法，高度恶性胶质瘤患者每日可接受2 Gy左右的照射剂量，每周5次，疗程为5～6周，总剂量不可超过60 Gy。现阶段临床医师可利用立体定向照射技术治疗高度恶性胶质瘤，对于照射野予以计算机调控，保证照射野的三维形状与病变吻合，从而进行三维适形放疗，多野照射技术可保护肿瘤周围组织，提高照射剂量，最大限度地杀灭肿瘤细胞。

彭世义和邬蒙[5]对89例高度恶性脑胶质瘤患者进行外科手术治疗，其中43例患者采取手术全切除术，46例患者采取部分切除术，多因素分析结果显示，切除程度和年龄是高度恶性胶质瘤患者总生存率的独立影响因素，切除程度和术后放疗是高度恶性胶质瘤患者无进展生存率的独立影响因素。切除程度越高，患者的预后越好，但2年总生存率均不超过45%。说明手术的治疗效果有限，而术后辅以放疗可提高患者的无进展生存率。

2.2 化疗

手术治疗和放疗在部分高度恶性胶质瘤的治疗中取得了一定成效，但部分患者仍会复发。辅助化疗可有效杀灭残留肿瘤细胞，提高高度恶性胶质瘤患者的生存率，是治疗高度恶性胶质瘤的重要补充手段[6]。目前，临床上用于治疗高度恶性胶质瘤的主要化疗药物包括尼莫司汀、顺铂、环磷酰胺、甲氨蝶呤等，临床医师根据患者病情、临床分期等选择相应的配伍方案，其中以洛莫司汀+长春新碱+甲基苄肼方案和亚硝基类药物+顺铂或卡铂方案的应用频率较高。高度恶性胶质瘤与其他脏器肿瘤不同，血脑屏障的存在导致非脂溶性化疗药物无法轻易地进入患者脑内，因而在化疗前需适当应用可开放血脑屏障的药物，从而增加患者的局部血流量及肿瘤组织中化疗药物的灌注量，保证化疗效果，其中甘露醇的应用范围最广[7]。

目前，临床上开始使用超选择性插管化疗技术，该技术不仅能最大限度地增加化疗药物在局部肿瘤区域的浓度，还能避免药物在正常组织部位的聚集，减轻化疗导致的不良反应，提高安全性。同时，超选择技术可避开患者的眼动脉，避免视网膜受损，但关于其疗效至今仍无统一结论。高度恶性胶质瘤具有局部浸润生长、边界不清晰、易在原发肿瘤边缘2 cm范围内复发等特点，因而瘤腔内化疗技术逐渐发展，其可提高化疗药物在瘤腔内的浓度，延长药物与肿瘤组织的接触时间，同时不必考虑药物是脂溶性或水溶性，且不良反应更小。此外，在高度恶性胶质瘤化疗期间使用缓释技术，以多聚体缓解剂促使药物恒速、缓慢而持续地释放，可进一步提高瘤腔内的化疗效果。

朱林等[8]对68例高级别脑胶质瘤患者进行手术切除治疗，其中32例患者术后接受放疗联合替莫唑胺化疗（联合治疗组），36例患者术后接受单纯放疗（单纯放疗组）。结果显示，联合治疗组患者的有效率为90.63%，高于单纯放疗组的61.11%，差异有统计学意义（P＜0.05）。联合治疗组患者骨髓抑制、消化道反应、急性脑水肿的发生率分别为59.37%、43.75%和12.50%，与单纯放疗组的58.33%、41.67%和8.33%比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。说明术后放疗联合化疗可提高高级别脑胶质瘤患者的治疗效果，且不增加不良反应发生率。

3 高度恶性胶质瘤的基因治疗

基因治疗作为一种新兴的治疗手段，可直接靶向肿瘤或间接利用突变基因治疗高度恶性胶质瘤，为高度恶性胶质瘤的治疗开辟了新道路[9]。基因治疗是以载体介导方式将外源性遗传物质转移至人体靶细胞，常用的转移基因包括化学药物敏感基因、自杀基因、肿瘤抑制基因、刺激机体产生抗肿瘤作用的免疫基因4种[10]。高度恶性胶质瘤的发生发展涉及多个癌基因的扩增、抑癌基因的失活、重要信号转导通路的异常，而这些分子水平变化对肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和血管生成等生物学行为具有重要意义。对上述基因或信号转导通路进行干预，可有效抑制肿瘤细胞的生长与分化。目前，靶向血小板衍生生长因子、基质金属蛋白酶、表皮生长因子受体的药物在临床上取得了良好的效果，但缺乏大样本量的临床对照研究。

美国《Science》杂志曾对应用携带自杀基因的逆转录病毒载体及其包装细胞治疗恶性胶质瘤的研究进行了报道，并称基因治疗是脑肿瘤治疗的一次思想革命[11]。恶性胶质瘤基因治疗策略的提出源于两方面研究，其一是有关恶性胶质瘤发生和发展的分子生物学及分子遗传学研究，其二是医学研究者发现了DNA双螺旋结构和中心法则，以及基因重组和基因转移技术日益成熟。现阶段恶性胶质瘤的基因治疗在体内试验和体外实验中均有一定的进展，在高度恶性胶质瘤治疗史上一度掀起热潮。自19世纪末，有关脑肿瘤基因治疗的试验较多，涉及抑癌基因、自杀基因、细胞因子基因等多种基因，但目前脑肿瘤的基因治疗未达到肿瘤治愈的目标，也无法替代现有的治疗方案，基因治疗在理论和实践方面均有许多问题亟需解决。鉴于此，医学研究者在基因转移方式和完善基因治疗策略方面进行了持续改进与提升，前者表现为提高基因的转移效率，构建靶向载体，促进外源基因的表达以预防载体失效，后者包括促使肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞恶性增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，增强抗肿瘤免疫，增强肿瘤对放化疗的敏感性与耐受性。基因治疗可归纳为以下几个方面：①基因介导酶前体药物治疗；②针对肿瘤细胞增殖、分化、凋亡调节通路异常的基因治疗；③丰富基因治疗方法和联合基因治疗；④基因治疗结合常规治疗。

目前，医学界对于高度恶性胶质瘤的治疗以基因治疗结合常规治疗为主，例如提高高度恶性胶质瘤患者对多轮高剂量化疗的耐受性即为一个研究方向。国外研究者将多药耐药基因转入1例胶质母细胞瘤患者的自体骨髓造血干细胞中，发现其可耐受最大剂量化疗，即450 mg/m2卡氮芥+500 mg/m2噻替哌+120 mg/m2鬼臼乙叉苷，患者的生存时间长达2年，未发现与自体骨髓移植有关的不良反应[12]。

4 小结与展望

高度恶性胶质瘤作为一类治疗相当棘手的恶性肿瘤，是神经外科领域中的一项重大挑战，虽然医学研究者不断探索并革新手术及放化疗方案，但其在延长患者生存时间方面似乎已达到了“极限”，因而放化疗联合基因治疗成为高度恶性胶质瘤新的治疗思路。基因治疗在临床上已经取得了一定进展，但关于其具体的治疗方案尚无统一定论，未来仍需进一步探索更有效、更安全的治疗方案，最大限度地改善高度恶性胶质瘤患者的预后，延长其生存时间，提高其生活质量。