Ⅰa期非小细胞肺腺癌亚肺叶切除术后复发的影响因素研究进展

付强，孙克林

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科，北京100020

肺癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，发病率和病死率均居各种恶性肿瘤的首位，且发病率呈逐年上升趋势。随着诊断技术的发展和肺癌筛查的普及，越来越多的肺癌被早期发现和诊断。对于早期小结节肺癌的治疗一直存在争议。1995年，美国肺癌研究组通过一项纳入了247例非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的前瞻性多中心随机对照临床试验表明，在肿瘤直径≤3 cm且不伴淋巴结转移的早期NSCLC患者中，行肺叶切除术的患者较行亚肺叶切除术（肺段切除术和楔形切除术）患者的局部复发率更低，远期生存率更高[1]。由此，肺叶切除术成为了治疗Ⅰa期NSCLC的标准术式。然而，随着低剂量螺旋计算机断层扫描（computed tomography，CT）技术在肺癌筛查中的广泛应用，更多的极早期肺癌患者被发现，尤其是亚厘米肺癌患者或早期磨玻璃结节（ground glass opacity，GGO）肺癌患者大量被发现，也使得人们开始重新思考能够保留更多肺功能的亚肺叶切除术对于该类患者的治疗价值。近些年，许多针对亚肺叶切除术与肺叶切除术近远期疗效差异的研究不断出现。在肺癌筛查和诊疗技术进一步发展的今天，亚肺叶切除术能否取代肺叶切除术成为治疗早期NSCLC的标准术式再次成为人们争论的焦点。目前，多项针对Ⅰa期NSCLC患者进行的亚肺叶切除术和肺叶切除术的前瞻性随机对照试验正在进行，但尚未有明确的研究结果公布，而如何挑选适合行亚肺叶切除术的患者，以及尽量减少肿瘤术后复发十分重要。本文就Ⅰa期NSCLC患者，特别是肺腺癌患者行亚肺叶切除术后复发的影响因素进行综述，以期进一步了解行亚肺叶切除术后患者复发的危险因素，为临床更精准地选择合适的患者进行亚肺叶切除术提供参考。

1 肿瘤直径

已有研究表明，肿瘤直径是肺癌分期和预后判断的重要影响因素[2-3]。Nomori等[4]通过进一步研究发现，肿瘤直径≤2 cm的Ⅰa期NSCLC患者在行解剖性肺段切除术后拥有更高的5年无病生存（disease-free survival，DFS）率和5年总生存（overall survival，OS）率。Varlotto 等[5]同样认为肿瘤直径＞2 cm是Ⅰa期NSCLC患者行亚肺叶切除术后复发的危险因素。同时，Choi等[6]于2013年进行了一项回顾性研究，发现肿瘤直径是Ⅰ期NSCLC患者术后复发的影响因素，但复发模式对Ⅰ期NSCLC患者的术后复发并无影响。随着肿瘤直径的增加，手术方式也会发生变化。目前，针对肿瘤直径≤2 cm的周围型NSCLC的研究较多，而肿瘤直径≤2 cm是否可作为行亚肺叶切除术的标准，尚需进一步研究证实，但是，目前一致认为对于肿瘤直径＞2 cm且可耐受肺叶切除术的患者，不推荐行亚肺叶切除术。

2 病理类型

随着NSCLC，特别是肺腺癌在病理方面研究的逐渐深入，学者们逐渐意识到仅通过肿瘤直径预估患者的预后是不够的，肿瘤细胞的侵袭性在评估患者的预后方面也起着重要的作用。为了适应临床诊治肺腺癌的新进展和新趋势，国际肺癌研究学会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）、欧洲呼吸病学会（European Respiratory Society，ERS）联合制定了肺腺癌的IASLC/ATS/ERS国际多学科分类标准。该分类标准将肺腺癌分为浸润前病变、微浸润性腺癌（microinvasive adenocarcinoma，MIA）、浸润性腺癌和浸润性腺癌变异型。其中，又根据组织学类型将浸润性腺癌分为5个亚型，分别是以贴壁状组织为主的腺癌、以腺泡状组织为主的腺癌、以乳头状组织为主的腺癌、以微乳头状组织为主的腺癌和以实性组织为主伴有黏液产物的腺癌等[7]。有研究表明，随着肺腺癌细胞侵袭性的增加，患者的术后复发率也逐渐升高；其中，原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、MIA患者的术后复发率最低，以贴壁状组织为主的腺癌患者的术后复发率稍高，而以非贴壁状组织为主的腺癌患者的术后复发率最高[8]。Ito等[9]回顾性分析了176例AIS、MIA和以贴壁状组织为主的腺癌患者的临床资料，对患者平均随访38.9个月，结果发现，行肺叶切除术和行亚肺叶切除术的患者均未复发；因此，其认为对于病理表现为AIS、MIA和以贴壁状组织为主的腺癌，行亚肺叶切除术是相对安全的。

Nitadori等[10]通过对行亚肺叶切除术的早期肺腺癌患者的临床资料进行回顾性研究发现，病理中微乳头成分≥5%的肺癌患者的5年累积复发率（34.2%）明显高于微乳头成分＜5%的肺癌患者（12.4%）（P＜0.01）。Tsubokawa等[11]研究发现，微乳头成分≥5%的早期肺腺癌患者的复发率较高，并指出，微乳头成分的多少直接影响行楔形切除术患者的5年DFS，而对行解剖性肺段切除术和行肺叶切除术患者的5年DFS的影响不明显。Ujiie等[12]回顾性分析了1120例Ⅰ期肺腺癌患者的临床资料，结果发现，肿瘤病理中实性成分的多少是患者复发的影响因素，且以实性成分为主的腺癌患者，其术后复发出现的时间较以非实性成分为主的腺癌患者早，并主要为胸腔外复发、多处转移等复发模式。

以上研究均表明，以实性成分为主和以微乳头成分为主的腺癌细胞的侵袭性较强，并且其是行亚肺叶切除术，特别是行楔形切除术患者术后复发的危险因素。随着肿瘤侵袭性的增加，早期肺腺癌患者的术后复发率逐渐升高，而对于AIS、MIA和以贴壁状组织为主的腺癌患者，由于其肿瘤细胞的侵袭性较低，无论是行肺叶切除术还是亚肺叶切除术，其术后复发率均相对较低，因此，对于这部分患者，亚肺叶切除术可能是安全有效的。而对于侵袭性较高的肿瘤，尤其是以实性成分为主和以微乳头状组织为主的侵袭性腺癌患者，其术后复发率较高，可能不适合行亚肺叶切除术。与肺腺癌不同的是，近年来，对肺鳞癌的研究并不如对肺腺癌的研究深入且迅速，且目前尚未存在对患者预后具有指导意义的鳞癌亚型分类标准，而角化和非角化的鳞癌分类对临床仍缺乏足够的指导意义[13]。

3 影像学特征

尽管肺腺癌的病理亚型对早期肺腺癌患者的术后复发率具有较大的影响，但是，如何通过相关检查特别是影像学检查于术前预测患者的病理类型，进而评估患者的预后仍正在研究中。Tsutani等[14]研究发现，对于高分辨率CT中GGO成分＞50%的ⅠA期肺腺癌患者，行肺叶切除术、解剖性肺段切除术和楔形切除术后的3年无复发生存（relapse free survive，RFS）率分别为96.4%、96.1%和98.7%，差异无统计学意义（P=0.44）。Sagawa等[15]也认为CT中以GGO为主的早期肺癌患者行亚肺叶切除术后的复发率低，该研究对53例GGO成分≥80%的肺癌患者进行亚肺叶切除手术，术后对患者随访60.0～126.3个月，均未发现复发。与之相对应的是，CT中实性成分较多则往往预示着较高的术后复发率。Moon等[16]通过研究发现CT中实性成分≥50%的早期NSCLC患者行亚肺叶切除术后的5年RFS为64.9%，明显低于实性成分＜50%的早期NSCLC患者的95.5%（P＜0.01）。目前研究认为，AIS、MIA等侵袭性较弱的肿瘤多以GGO为主，患者行亚肺叶切除术可以获得满意的RFS，而对于CT表现为以实性结节为主的肺癌患者，肿瘤侵袭性往往较高，亚肺叶切除术可能会导致患者的术后复发率较高。值得一提的是，尽管普遍认为GGO提示肿瘤侵袭性较弱，但仍有研究发现部分CT表现为GGO的肺结节，其病理亚型也可为侵袭性腺癌，其中以贴壁状和腺泡状组织为主的腺癌占绝大部分比例，而对于这部分患者，有研究发现，无论是行亚肺叶切除术还是肺叶切除术，患者术后5年均未出现复发[17]。

4 手术切缘

除了肿瘤本身的特性，外科手术切缘的宽度也是影响患者行亚肺叶切除术后复发的重要因素。已有研究表明，镜下阳性切缘是影响Ⅰa期NSCLC患者行亚肺叶切除术后局部复发的危险因素（HR=3.212）[18]。但是仅仅保证切缘阴性仍不足以降低复发的风险。Mohiuddin等[19]研究认为，对肿瘤直径＜2 cm的NSCLC患者行肺楔形切除术，当切缘宽度≤15 mm时，切缘越宽，患者术后复发的风险越低（P=0.033），由此认为，行肺楔形切除术时，15 mm应是理想的切缘宽度。Moon等[20]研究了亚肺叶切除术中切缘宽度对不同病理亚型腺癌患者预后的影响，结果发现，在以非贴壁状组织为主的腺癌中，肿瘤切缘直径比＜1组和肿瘤切缘直径比≥1组患者的5年RFS分别为49.9%和97.1%（P=0.009）；在以贴壁状组织为主的腺癌中，肿瘤切缘直径比对患者的5年RFS影响较小。该学者还研究了切缘宽度对CT表现为以GGO为主和以实性成分为主的不同NSCLC患者行亚肺叶切除术后复发率的影响，结果发现，对于CT表现为以实性成分为主的肿瘤直径＜3 cm的NSCLC患者，肿瘤切缘宽度≤5 mm组患者的术后5年RFS和肿瘤切缘宽度＞5 mm组患者的术后5年RFS分别为24.2%和76.9%。而在以GGO为主的NSCLC患者中，不同切缘宽度患者的5年RFS无明显差异（P＞0.05）。由此认为，对于行亚肺叶切除术的CT表现为以实性成分为主的早期NSCLC（肿瘤直径＜3 cm）患者，切缘宽度≤5 mm是患者术后复发的重要危险因素（HR=3.868，P=0.026）[21]。可见，当采用亚肺叶切除术治疗早期NSCLC患者时，特别是当肿瘤实性成分较多、侵袭性较强时，应保证足够的切缘宽度和肿瘤切缘直径比。

5 18F-氟代脱氧葡萄糖PET/CT最大标准化摄取值

18F-氟代脱氧葡萄糖PET/CT最大标准化摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）与肺结节大小、分期、分化程度等因素有关。Nakamura等[22]研究发现，SUVmax≤3.0肺癌患者的术后5年RFS高于SUVmax＞3.0患者（P=0.021）。Hattori等[23]研究发现，当SUVmax＞3.3时，对于CT表现为纯实性结节的Ⅰa期NSCLC患者，行亚肺叶切除术后的局部复发率较行肺叶切除术后的复发率高（P=0.028）；并指出，对于SUVmax≤3.3的肺癌，病理类型多为以贴壁状组织为主的腺癌，其侵袭性较低，体现了SUVmax对肿瘤侵袭性的预测能力。Mimae等[24]也进行了一项纳入224例Ⅰa期NSCLC患者的回顾性研究，该研究将SUVmax≤3.2和高分辨CT中肿瘤实性成分最大径≤1.8 cm作为低级别恶性肿瘤（AIS、MIA、以贴壁状组织为主的腺癌、淋巴结阴性的以腺泡或乳头状组织为主的腺癌）的预测标准；研究发现，当满足两项预测标准时，98.9%的患者无淋巴结转移，97.9%的患者未出现术后复发。满足预测标准患者的3年RFS率和未满足预测标准患者的3年RFS分别为94.9%和79.0%。可见，SUVmax是早期肺癌预后的影响因素之一，而对于较低SUVmax的早期NSCLC患者，亚肺叶切除或许可以成为治疗方式之一。鉴于SUVmax与肿瘤的侵袭性、分化程度有关，较高的SUVmax应成为患者亚肺叶切除术后复发的重要危险因素。

6 手术方式

亚肺叶切除术目前主要分为解剖性肺段切除术和肺楔形切除术，解剖性肺段切除术主要是指根据肺段的解剖边界，切除位于其内肿瘤的术式。而楔形切除术则属于非解剖性切除术，切除范围包括肿瘤及其周围的肺实质。目前普遍认为，在治疗早期NSCLC时，解剖性肺段切除术是更好的手术方式。Smith等[25]研究发现，对于Ⅰa期NSCLC患者，解剖性肺段切除术较楔形切除术可以获得更高的OS和肺癌特异性生存率。然而，叶内淋巴结群残留可能是楔形切除术后复发率较高的主要原因之一[26]。Kent等[27]发现解剖性肺段切除术较楔形切除术在保证足够切缘宽度和淋巴结清扫方面更具有优势。然而也有研究发现，解剖性肺段切除术和楔形切除术在对cT1N0期NSCLC患者的术后局部复发率和5年RFS的影响方面比较，差异均无统计学意义（P=0.68、0.70）。该研究同时发现，解剖性肺段切除术较楔形切除术的淋巴结清扫更为彻底（P＜0.01），但是其对两种术式的预后并无明显影响，并且该研究发现楔形切除术在手术时间、术中出血量及术后恢复时间等方面较解剖性肺段切除术更具优势[28]。尽管目前的观点认为对于早期NSCLC患者，解剖性肺段切除术较楔形切除术在OS和无病生存期等方面更好，但是手术仍需要注意沿肺段解剖面进行切除，并且保证足够的肿瘤切缘和肺实质内淋巴结群的切除[29]。Feizi等[30]认为，只要保证肿瘤切缘＞20 mm，任何形式的亚肺叶切除术都是可以采用的。

在治疗早期NSCLC时是否进行淋巴结采样或清扫目前仍存在争议。Stiles等[31]进行了一项纳入196例Ⅰa期NSCLC患者的回顾性研究，发现行肺楔形切除术联合淋巴结清扫术的术后复发率较行肺楔形切除术不联合淋巴结清扫术患者低，并且两组患者在手术时间、术中出血量、引流管留置时间和住院时间方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。然而，Tsutani等[32]研究发现，对高分辨率CT中实性成分最大径＜0.8 cm或者SUVmax＜1.5的Ⅰa期肺腺癌患者，亚肺叶切除术即使不联合淋巴结清扫，也可以取得与肺叶切除术相当的疗效，并且患者术后均未发生淋巴结转移。

7 其他

有研究表明，即使对于行R0亚肺叶切除术的早期NSCLC患者，淋巴脉管侵袭依然是术后远处复发的危险因素（HR=1.62）[33]。此外，患者是否有意向性地选择行亚肺叶切除术也可能是患者术后复发的影响因素。Nakamura等[22]通过研究发现，对于Ⅰa期NSCLC患者，非意向性行亚肺叶切除术患者的术后5年RFS率较行肺叶切除术的患者低（P=0.007），但是对于这部分患者，若术前SUVmax≤2.0，则术后5年RFS与行肺叶切除术的Ⅰa期NSCLC患者无显著差异（P=0.537），但是，该结论仍需要更多的研究支持。随着亚肺叶切除术的广泛应用，有学者认为对于一些拥有复发高危因素的患者，若术后采取近距离短程照射治疗，也许可以有效地降低术后复发率。然而Fernando等[34]研究发现，对于具有术后复发高危因素（如肿瘤切缘＜1 cm、肿瘤切缘直径比＜1、边缘阳性、手术方式为楔形切除、淋巴结直径＞2 cm）的患者，近距离短程照射并不能够降低术后局部的复发率。Landreneau等[35]发现，若患者采用解剖性肺段切除术进行治疗，术后近距离放射对降低患者的术后复发率并无益处。但是基于其回顾性研究的诸多限制，该结论仍有待证实。综合可见，淋巴脉管侵袭是Ⅰa期NSCLC患者行亚肺叶切除术后复发的危险因素，患者术前的意向性选择可能对术后复发率具有影响，而近距离短程照射能否降低亚肺叶切除术后患者的局部复发率仍有待更多研究的支持。

8 小结与展望

由于普遍认为行亚肺叶切除术的早期肺腺癌患者具有较高的复发率和较低的生存率，因此，肺叶切除术仍然被认为是治疗Ⅰa期肺腺癌患者的标准术式，而亚肺叶切除术则更多地作为一种妥协性术式应用于不能耐受肺叶切除术的患者中。通过文献总结发现，对于行亚肺叶切除术的Ⅰa期肺腺癌患者，影响其术后复发的主要危险因素包括：①肿瘤直径＞2 cm；②病理亚型表现为以实性为主和以微乳头状为主的侵袭性腺癌；③CT表现为以实性为主的结节；④阳性切缘＜2 cm或肿瘤切缘直径比＜1；⑤较高的SUVmax值；⑥手术方式为楔形切除术；⑦淋巴脉管侵袭。但是值得注意的是，随着亚肺叶切除术的应用越来越广泛，手术技术、手术方式及手术适应证也在不断发展，诸多目前得到共识的影响肺腺癌患者术后复发的因素也在不断受到新的研究结果的冲击。目前，更多的研究着眼于亚肺叶切除术在Ⅰa期NSCLC中的应用，并有不少研究认为亚肺叶切除术具有成为治疗Ⅰa期NSCLC标准术式的潜力，但这些仍需要更多的前瞻性多中心随机对照研究加以证实。