免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌的研究进展

许子宜，李峻岭

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021

目前，肺癌仍是发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中约85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），预后较差，部分患者在一线治疗后仍出现转移，需要进一步治疗。临床治疗晚期NSCLC的主要方式包括含铂方案化疗、抗血管生成药物联合化疗等，针对有敏感基因突变的患者，还可采用多种靶向治疗。免疫治疗的单抗药物如纳武单抗（Nivolumab）和阿特珠单抗（Atezolizumab）也在多项临床研究中证实疗效，获得审批上市；但上述药物治疗均未达到理想效果，仍有很大部分晚期NSCLC患者在治疗过程中或治疗后迅速出现进展复发[1-2]。晚期NSCLC患者需更好的药物或通过药物联合使用达到最佳获益。抗血管生成药物主要通过抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的结合，调节血管生成相关信号通路，从而抑制新血管生成，达到控制肿瘤生长和转移的目的。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂、程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）抑制剂和程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂，主要通过抑制T细胞的PD-1与肿瘤细胞表达的PDL1结合或CTLA-4与B7相互作用，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应，达到抗肿瘤作用。本文将对目前已有的ICI及抗血管生成药物在晚期非鳞状细胞NSCLC中的应用进行分析，并对正在进行中或已获得初步结果的临床前及临床研究进行汇总，分析在晚期非鳞状细胞NSCLC患者中联合应用ICI及抗血管生成药物的可能性及前景。

1 ICI治疗晚期非鳞状细胞NSCLC

PD-1/PD-L1通路在肿瘤发生及进展中具有重要作用。PD-1在活化T细胞上表达，与肿瘤细胞上广泛表达的PD-L1结合后可以抑制T细胞活化，导致肿瘤细胞免疫逃逸。抑制PD-1与PD-L1结合可以使受抑制的T细胞重新活化，识别肿瘤细胞并增强抗肿瘤作用[3]。PD-1抑制剂纳武单抗、派姆单抗（Pembrolizumab）和PD-L1抑制剂阿特珠单抗均可以通过阻断PD-1/PD-L1信号通路达到治疗恶性肿瘤的目的，且在多项临床试验中，上述三类已上市的PD-1/PD-L1抑制剂都已证实可以给非鳞状细胞NSCLC患者带来生存获益；在PD-L1表达水平不低于50%的鳞状细胞或非鳞状细胞NSCLC患者中使用抗PD-1单药治疗，或在非鳞状细胞NSCLC患者中使用抗PD-1药物联合化疗，其疗效及安全性均有研究报道。

晚期肺癌的一线标准治疗为含铂两药方案，其中，针对晚期非鳞状细胞肺癌，可以联合贝伐珠单抗（Bevacizumab）治疗；晚期肺癌的二线标准治疗为多西他赛或培美曲塞方案，但疗效较差[4]。相对于多西他赛治疗，晚期NSCLC二线治疗使用PD-L1抑制剂、纳武单抗治疗可以取得更好的疗效，CheckMate 017和CheckMate 057研究显示，接受纳武单抗（3 mg/kg，每2周）治疗的晚期鳞状细胞肺癌和非鳞状细胞肺癌患者的中位总生存期（overall survival，OS）明显优于接受多西他赛（75 mg/m2，每3周）治疗的患者，且存在持续的生存获益；针对转移性非鳞状细胞NSCLC患者，接受纳武单抗治疗后患者的中位OS和中位持续缓解时间均明显长于接受多西他赛治疗的患者，且接受纳武单抗治疗后患者的3～5级不良反应发生率较接受多西他赛治疗的患者明显降低（10%vs54%）[5-7]。后续的分析也提示，与多西他赛相比，纳武单抗可以使肺癌患者获得更显著持久的生存获益；对鳞状细胞肺癌和非鳞状细胞肺癌亚组的分析结果显示，纳武单抗组患者的预计3、4年总生存率分别为17%（95%CI：14%～21%）、14%（95%CI：11%～18%），均高于多西他赛组的 8%（95%CI：6%～11%）、5%（95%CI：3%～7%）[8-9]。

一项3期临床研究（KEYNOTE-010）纳入了1034例既往接受过化疗的NSCLC患者，所有患者的PD-L1表达水平均≥1%，将患者随机分为3组，并分别给予每3周1次派姆单抗2 mg/kg、10 mg/kg，或多西他赛75 mg/m2治疗，结果显示，派姆单抗2 mg/kg治疗组、派姆单抗10 mg/kg治疗组和多西他赛75 mg/m2治疗组患者的中位OS分别为10.4、12.7、8.5个月，其中接受高剂量（10 mg/kg）和标准剂量（2 mg/kg）派姆单抗治疗患者的疗效均优于接受多西他赛治疗的患者；针对PD-L1表达水平＞50%的NSCLC患者，接受派姆单抗治疗患者的OS明显长于接受多西他赛治疗的患者，但对于PD-L1表达水平＜50%的NSCLC患者，派姆单抗和多西他赛治疗的疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明PD-L1表达水平越高的患者接受派姆单抗治疗的疗效可能越好[10]。后续的KEYNOTE024研究纳入了305例既往未接受治疗的Ⅳ期NSCLC患者，并以PD-L1表达水平≥50%作为分界线，对比了一线使用派姆单抗（200 mg，每3周1次）和含铂化疗方案的疗效，结果显示，在PD-L1表达水平≥50%的晚期NSCLC患者中，派姆单抗治疗组患者的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）长于含铂化疗方案治疗的患者（10.3个月vs6.0个月），6个月总生存率和缓解率均高于含铂化疗方案治疗的患者（6个月总生存率：80.2%vs72.4%；缓解率：44.7%vs27.8%）；但该研究未纳入表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）驱动基因突变阳性的晚期NSCLC患者[11]。正在进行的一项3期临床研究（KEYNOTE-042）将305例PD-L1表达水平≥1%的晚期NSCLC患者随机分为派姆单抗（200 mg，每3周1次）治疗组和化疗组，其中化疗组中鳞状细胞癌患者接受卡铂和紫杉醇化疗方案治疗，非鳞状细胞癌患者接受卡铂和培美曲塞化疗方案一线治疗，排除EGFR突变或间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排患者，亚组分析结果提示PD-L1表达水平≥50%的患者可从派姆单抗治疗中获益[12]。上述研究表明，无论是一线治疗还是二线治疗，免疫治疗均较化疗获得了更有优势的生存数据和安全性。

PD-L1通过与T细胞表面的PD-1和B7-1结合，抑制了T细胞的活化、增殖。阿特珠单抗为PD-L1单克隆抗体，可以通过阻止PD-L1与PD-1、B7-1结合，活化T细胞，进而增强抗肿瘤免疫效果。一项3期临床试验（OAK研究）纳入了1225例既往接受过1～2个疗程化疗（至少接受1个疗程含铂类化疗方案治疗）的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，患者每3周接受1次阿特珠单抗1200 mg静脉注射或75 mg/m2多西他赛静脉注射直至疾病进展或不再有临床获益，结果显示，接受阿特珠单抗治疗患者的中位OS为13.8个月，而接受多西他赛治疗患者的中位OS为9.6个月；PD-L1表达水平＞50%的接受阿特珠单抗治疗患者的中位OS可达20.5个月，而在PD-L1低表达或未检测到PD-L1表达的患者中，阿特珠单抗治疗后患者的中位OS为12.6个月，尽管PD-L1表达水平越高，患者从阿特珠单抗治疗中的获益越大，但结果显示，不同PD-L1表达水平的患者均可以从阿特珠单抗治疗中获益；该研究还发现，接受阿特珠单抗治疗的非鳞状细胞癌和鳞状细胞癌患者的OS均长于接受多西他赛治疗的患者，而非鳞状细胞癌患者的中位OS为15.6个月，长于鳞状细胞癌患者的8.9个月[13]。CheckMate 057研究还显示，针对EGFR突变阳性亚组的非鳞状细胞NSCLC患者，接受阿特珠单抗治疗患者的OS与接受多西他赛治疗的患者比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可能说明EGFR突变阳性非鳞状细胞NSCLC患者从免疫治疗中无明显获益，可能不适合接受免疫治疗[7]。另一项针对Ⅳ期鳞状细胞肺癌患者的Ⅲ期临床研究（IMpower131）结果显示，接受紫杉醇+卡铂化疗联合阿特珠单抗治疗患者的中位PFS为6.3个月，明显长于接受单纯化疗患者的5.6个月（P＜0.01）；接受紫杉醇+卡铂化疗联合阿特珠单抗治疗患者的疾病进展风险较接受单纯化疗的患者降低29%，而且其长期获益也较接受单纯化疗的患者更好[14]。该研究结果还显示，针对PD-L1表达水平较高的患者，接受阿特珠单抗治疗患者的OS较接受单纯化疗的患者延长，其中接受阿特珠单抗治疗患者的1、2年生存率分别为67%、47%，均高于接受单纯化疗患者的52%、30%；接受阿特珠单抗治疗患者的中位OS为23.6个月，长于接受单纯化疗患者的14.1个月；但对于PD-L1表达水平较低和阴性表达的患者，无论是否行阿特珠单抗治疗，患者的生存时间均与接受单纯化疗的患者无差异[14]。

2 抗血管生成药物治疗晚期非鳞状细胞NSCLC

肿瘤发生发展的过程中会在原有血管的基础上生成新的血管，以保证血流供给，其中一个重要机制就是VEGF的参与。在低氧状态下，VEGF由肿瘤细胞广泛分泌并与内皮细胞上的VEGFR结合，促进新血管生成[15]。抑制VEGF与VEGFR的结合，可以退化现有的肿瘤血管系统、抑制新血管生成及抗血管通透性，既可以抑制肿瘤生长，又提高了化疗的疗效。抗血管生成药物包括VEGF抑制剂——贝伐珠单抗、VEGFR2抑制剂——雷莫芦单抗（Ramucirumab）和多靶点抑制剂——尼达尼布（Nintedanib）等，主要针对VEGF、血小板生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体。抗血管生成药物联合化疗药物可使晚期非鳞状细胞NSCLC患者获得生存优势，为晚期非鳞状细胞NSCLC患者提供了更多的治疗方案选择。

ECOG4599研究和BEYOND研究这两项Ⅲ期临床试验联合使用贝伐珠单抗和化疗药物治疗晚期非鳞状细胞NSCLC，结果证实联合治疗相对于传统化疗方案可以延长患者的生存时间[15-16]。在ECOG4599研究中，卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗组晚期非鳞状细胞NSCLC患者的中位PFS、中位OS均明显长于卡铂+紫杉醇单纯化疗组患者[中位PFS：6.2个月vs4.5个月（HR=0.66，95%CI：0.57～0.77，P＜0.01）；中位 OS：12.3个月vs10.3个月（HR=0.79，95%CI：0.67～0.92，P=0.003）][16]。在中国人群中进行的BEYOND研究同样发现，一线联合使用贝伐珠单抗和卡铂+紫杉醇化疗较单纯化疗可以明显延长晚期非鳞状细胞NSCLC患者的生存期，联合治疗组患者的中位PFS为9.2个月，明显长于单纯化疗组患者的6.5个月（HR=0.40，95%CI：0.29～0.54，P＜0.01）；联合治疗组患者的中位OS为24.3个月，明显长于单纯化疗组患者的17.7个月（HR=0.68，95%CI：0.50～0.93，P=0.015）[17]。一项Ⅲ期临床试验（RAVEL研究）比较了雷莫芦单抗联合多西他赛（两药联用组）与多西他赛联合安慰剂（安慰剂组）治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性，结果发现两药联用组患者的中位OS为10.5个月，长于安慰剂组患者的9.1个月（HR=0.86，95%CI：0.75～0.98，P=0.023）；而且与安慰剂组相比，两药联用组患者雷莫芦单抗导致的3级以上大出血发生率并无明显增加[18]。一项Ⅲ期临床试验（LUME-Lung1研究）发现，尼达尼布联合多西他赛治疗晚期NSCLC的疗效明显优于单纯多西他赛治疗和安慰剂组[19]。上述研究均表明抗血管生成药物在晚期NSCLC的治疗中提供了新的方案，不仅疗效显著，安全性也可控，具有联合治疗和更多应用的潜质。

3 ICI与抗血管生成药物联合治疗晚期非鳞状细胞NSCLC

在肿瘤患者体内，肿瘤细胞及血液中均有VEGF高表达，高水平VEGF不仅系统性影响免疫细胞的功能，而且在局部肿瘤微环境中还有免疫抑制作用。其可能机制为新生的肿瘤血管生长迅速、结构异常且分布不均，周细胞和内皮细胞的功能缺陷，从而导致血管易渗漏，并且VEGF可阻断细胞间黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule 1，ICAM1）和血管细胞黏附分子 1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM1）的表达，降低免疫细胞在血管周围的浸润程度，同时，组织灌注不足使缺氧环境中的免疫抑制细胞如髓系来源的抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）和调节T细胞（regulator T cell，Treg）聚集，抑制了免疫细胞的激活。

临床前研究发现，抗血管生成药物以VEGF或VEGFR为靶点，抑制血管再生成，从而使血管重构正常化，而血管正常化不仅可以改善组织的低氧状况，提高化疗和放疗的效果，更有可能改善抗肿瘤免疫反应[20]。究其原因为以下两点：①血管正常化提升了组织灌注和T细胞对肿瘤的浸透作用，提供了抗肿瘤的免疫炎性环境；②血管正常化减弱了MDSC和Treg的免疫负调节作用，同时激活树突状细胞并促进其成熟，增强T细胞的启动和激活作用，从而增强肿瘤抗原的呈递作用[15,21-24]；以上从机制上为ICI和抗血管生成药物联用提供了可能性，其增强协同作用在肾癌、肺癌等恶性肿瘤中研究较多[22,25]，在其他肿瘤如黑色素瘤中的联合应用也初见疗效[26]。这样的协同作用对于免疫抑制剂单药治疗可能无效的晚期非鳞状细胞NSCLC患者，如PD-L1阴性的患者是一种新的选择。

多项临床研究正在探讨ICI联合抗血管生成药物治疗晚期NSCLC的疗效及安全性。一项Ⅰ期临床研究针对纳武单抗单药和纳武单抗联合贝伐珠单抗治疗一线化疗后晚期NSCLC患者的疗效进行对比，初步数据提示，联合治疗组患者的中位PFS为37.1周，免疫单药治疗组中鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌患者的中位PFS分别为16、21.4周；但联合治疗组和免疫单药治疗组患者的1年生存率和客观缓解率（objective response rate，ORR）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）[27]。关于ICI联合抗血管生成药物治疗晚期非鳞状细胞NSCLC的各期临床研究也正在进行中，如在肺癌等难治肿瘤中联用雷莫芦单抗和派姆单抗的Ⅰ期临床试验——JVDF研究（NCT02443324），初步报道了27例晚期NSCLC患者接受两药联合治疗的生存数据，结果显示，患者的ORR为26%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为85%[28]；另一项Ⅰb期临床试验——PEMBIB研究（NCT02856425）在晚期NSCLC和其他难治性肿瘤中联用尼达尼布和派姆单抗，并评价其耐受性和安全性；尼达尼布与纳武单抗联合使用的临床试验也在进行中。

一项证实ICI联合抗血管生成药物治疗晚期NSCLC有效的Ⅲ期临床试验（IMpower150研究）入组了1202例既往未接受化疗的Ⅳ期或复发转移的非鳞状细胞NSCLC患者，其中13%的患者EGFR/ALK阳性，该部分患者经相应靶向药物治疗失败或不耐受；另外87%的患者均为EGFR/ALK野生型（wild type，WT），称为全组人群（intention to treat，ITT）-WT型，ITT-WT型患者再依据效应T细胞（effector T cell，Teff）的情况分为 Teff-high WT 组和Teff-low WT组；该研究将ITT-WT、Teff-high WT两组患者作为PFS的首要观察组，患者分组依据在于此前的研究发现EGFR/ALK驱动基因阳性的患者无法从免疫治疗中取得生存获益，而Teff基因标签是比PD-L1表达水平更敏感的免疫疗效标志物。该研究将1202例患者随机分为3组，分别接受紫杉醇+卡铂联合阿特珠单抗、紫杉醇+卡铂联合阿特珠单抗和贝伐珠单抗、紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗治疗，以含铂两药化疗联合贝伐珠单抗组为对照组，结果显示，针对ITT-WT型患者，4种药物联合使用组患者的中位PFS明显长于对照组（8.3个月vs6.8 个月，HR=0.62，95%CI：0.52～0.74，P＜0.01）；针对Teff-high WT患者，4种药物联合使用组患者的PFS明显长于对照组（11.3个月vs6.8个月，HR=0.51，95%CI：0.38～0.68，P＜0.01）；在含铂化疗和抗血管生成药物治疗的基础上联合免疫治疗药物，可以降低患者的疾病进展和死亡风险，并且提高了6、12、18个月的PFS以及相应时间节点的OS；长期获益有待OS的进一步随访；安全性方面，各治疗组免疫相关的不良反应发生率均无差异，整体不良反应包括严重整体不良反应发生率均无明显提高，且未出现新的不良事件[29]。

在IMpower150研究的亚组分析中，在紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗的基础上增加阿特珠单抗的4药联合方案对各分层亚组如不同PD-L1表达水平、肝转移、EGFR/ALK突变阳性的晚期NSCLC患者均可获得PFS获益；其中，无论PD-L1表达水平如何，患者均有生存优势，而PD-L1的表达水平越高，患者的获益越明显；PD-L1高表达患者的中位PFS数值差异最为显著，其中接受4种药物联合治疗的PD-L1表达水平＞50%患者的中位PFS为12.6个月，长于接受化疗联合贝伐珠单抗治疗的PD-L1表达水平＞50%患者的6.8个月；PD-L1阴性的患者和Teff基因标签表达低的患者使用4种药物联合治疗同样有PFS获益，其中位PFS为7.1个月；针对发生肝转移的ITT-WT患者，在紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗的基础上加用阿特珠单抗也可以为患者带来PFS获益，这为发生肝转移的晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择；另外，包含EGFR/ALK阳性患者的总人群的PFS以及EGFR/ALK阳性亚组患者的PFS均有延长，这些晚期非鳞癌患者采用一线化疗联合贝伐珠单抗和阿特珠单抗治疗，并使用贝伐珠单抗和阿特珠单抗进行双药维持，降低了患者的死亡风险，为初治非鳞状细胞NSCLC患者提供了选择[29]。

综上所述，目前对于晚期非鳞状细胞NSCLC的治疗，以化疗为基础的治疗联合抗血管生成药物和ICI可能成为具有生存优势的新方案。任何PD-L1表达状态的晚期非鳞状细胞NSCLC患者均可以从联合治疗中获益，而PD-L1表达水平越高，从联合免疫治疗方案中获益的程度可能越高；在化疗的基础上加用抗血管生成药物和ICI具有很好的增强协同作用，疗效理想，且临床应用安全性较好。