血浆IL-17A与脑白质病变及血管性认知障碍的相关性研究

周 华 王 锋 沈 蓉 朱 浩 赵 中

南京医科大学附属苏州医院神经内科，江苏 苏州 215001

血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是指由血管危险因素和(或)脑血管疾病引起的一组从轻度认知损害到痴呆的综合征。流行病学研究显示，65岁以上人群中，血管性轻度认知障碍患病率达8.4%，卒中后患者认知功能损害更是高达30%[1]，给家庭、社会带来严重的经济损失和医疗负担，已经成为重大的公共卫生问题之一[2-3]。研究表明，脑白质病变(white matter lesions，WML)与VCI认知功能损害的病理表现相关[4-8]。目前对于脑白质病变的诊断主要依靠影像学，而对血管性认知障碍的诊断主要依靠临床特征、神经心理学量表及影像学，尚缺乏相关的生物学指标，这给临床诊治带来不便。VCI炎症反应学说认为，炎症反应与脑白质病变及血管性认知障碍的发生密切相关[9-11]。IL-17A(interleukin 17A)作为一种强效促炎因子，可能与VCI的发生发展相关。本研究通过检测外周血IL-17A浓度，探讨其与脑白质损害及血管性认知障碍的相关性，为临床早期识别VCI及探讨其机制提供帮助。

1 资料与方法

1．1研究对象于2017-07—2018-07入住南京医科大学附属苏州医院患者中，选取有脑血管疾病(脑梗死、脑出血等)或脑血管病危险因素(原发性高血压、糖尿病、高脂血症等)的患者214例。排除标准：(1)由脑血管病以外的原因导致的认知功能损害(如脑炎、阿尔茨海默病、甲状腺疾病、肿瘤、梅毒、酗酒或滥用药物等)；(2)一般情况不佳或存在严重的视力、听力障碍，严重的失语、构音障碍等不能配合检查者；(3)特殊原因不能进行磁共振检查或不愿意参与研究者。实际纳入研究对象178例，并签署知情同意书，其中男92例(51.68%)，女86例(48.32%)；文化程度：文盲9例(5.06%)，小学51例(28.65%)，初中62例(34.83%)，高中37例(20.79%)，大学及以上19例(10.67%)。

1．2研究方法

1．2．1 神经心理学量表检查：认知功能检查选用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)[12-15]。所有评估均由作者本人完成，根据MoCA量表标准操作流程完成调查。受试者受教育年限如果<12 a，在测试结果上加1分，以校正文化程度的偏倚。26分或以上为正常，测试时间约10 min。

1．2．2 分组：根据国家卫健委脑卒中防治工程委员会制定的《中国血管性认知障碍诊疗指导规范》[2]进行分组，分为认知功能障碍组(VCI组)和正常对照组(NCI组)。

1．2．3 血液标本收集及IL-17A的测定：清晨抽取空腹静脉血2 mL，用肝素抗凝，1 500 r/min 离心10 min，完全分离血浆，按照统一要求标好编号，保存于—80 ℃冰箱中待检测，所有标本收集完毕后，采用美国Adlitteram daignostic Laboratories提供的双抗夹心酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒检测血浆IL-17A浓度。检测方法严格按照实验设计的步骤进行。

1．2．4 脑白质病变评估：采用改良Scheltens量表[16]对头颅MRI提示的白质病变进行评分。评估方法如下：将基底节和幕下病变、脑室旁和深部病变分开进行评分。评估内容包括脑室旁高信号(0～6分)；评分标准：①枕叶帽状高信号：0～2分；②额叶帽状高信号0～2分；③侧脑室带状高信号：0～2分。其中0分：无病变；1分：病变≤5 mm；2分：病变6～10 mm。 白质高信号(0～24分)，评分标准如下：①额叶：0～2分；②顶叶：0～2分；③枕叶：0～2分；④颞叶：0～2分。其中，0分：无异常；1分：病变范围≤3 mm，数量≤5；2分：病变范围≤3 mm，数量≥6；3分：病变范围4～10 mm，数量≤5；4分：病变范围4～10 mm，数量≥6；5分：病变范围≥11 mm，数量≥1；6分：病变融合。总分0～30分。为保证评分的准确性，所有评分由两名专门培训过的研究者共同评定。

2 结果

2．1 2组一般情况比较根据VCI诊断标准，共入组VCI患者96例，NCI患者82例，2组患者年龄、性别、受教育年限、吸烟、糖尿病、酗酒、原发性高血压、总胆固醇、低密度脂蛋白等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05 )。见表 1。

2．2 2组血浆IL-17A浓度及脑白质病变改良Scheltens量表评分比较在校正性别、年龄、受教育程度、吸烟、酗酒、原发性高血压、糖尿病、高脂血症等变量后，VCI组患者改良Scheltens量表评分显著高于NCI组；血浆IL-17A显著高于NCI组，两者差异均有统计学意义(P<0.05，表2)。

2．3 VCI患者血浆IL-17A浓度与脑白质损害程度的相关性分析对VCI组患者血浆IL-17A浓度和改良Scheltens量表评分进行相关性分析发现，VCI组患者血浆IL-17A浓度和改良 Scheltens量表评分相关(r=0.851，P<0.01，图1)。

2．4 VCI患者血浆IL-17A浓度与MoCA分值的相关性对VCI组患者血浆IL-17A浓度和MoCA量表评分进行相关性分析发现，VCI组患者血浆IL-17A浓度和MoCA量表评分相关(r=-0.759，P<0.01，图2)。

2．5 VCI患者脑白质损害程度与MoCA评分的相关性分析对VCI组患者MoCA量表评分和改良Scheltens量表评分进行相关性分析发现，VCI组患者MoCA量表评分和改良Scheltens量表评分呈负相关(r=-0.893，P<0.01，图3)。

表1 2组基本资料比较

注：▲为t值

表2 2组血浆IL-17A浓度及Scheltens量表评分比较

图1 VCI患者血浆IL-17A浓度与改良Scheltens量表评分散点图Figure 1 Plasma IL-17A concentration in VCI patients and improved Scheltens scale score scatter plot

图2 VCI患者血浆IL-17A浓度与MoCA分值散点图Figure 2 Scatter plot of plasma IL-17A concentration and MoCA score in patients with VCI

图3 VCI患者脑白质损害程度与MoCA评分的散点图Figure 3 Scatter plot of white matter damage and MoCA score in patients with VCI

3 讨论

脑组织代谢很旺盛，但其能量储备极少，因此对缺血、缺氧非常敏感。如果脑血流量下降40%～50%，就会抑制大脑活动导致认知障碍；而在脑血流重建达到正常水平后，可以逆转由于脑灌注不足所导致的脑损害及认知功能障碍[17]。所以，慢性脑缺血所致的脑损伤是VCI发病的重要原因[18]。VCI的炎症假说认为，在缺血、缺氧环境下小胶质细胞过度激活介导炎症反应会破坏血脑屏障，导致脑白质损害，促进血管性认知障碍的发生发展[9]。

IL-17家族是由活化的CD4+T细胞在IL-6、IL-1β、TGF-β因子和APC共同作用下生成 Th17细胞分泌，其中IL-17A是主要的效应因子[19]，是由155个氨基酸残基组成的促炎因子。IL-17A能够激活胶质细胞并增强神经炎性反应[20]，在缺血性脑组织损伤的发生发展过程中起重要作用[21]。研究显示，在部分肝切除的老年小鼠海马中IL-17A水平增加并伴认知功能损伤，维生素D可以通过抑制IL-17A水平的升高改善老年小鼠手术后认知功能损伤[22]，提示IL-17与认知功能障碍密切相关。本研究将认知功能正常人群与血管性认知障碍患者血浆IL-17A比较后发现，血管性认知障碍患者血浆IL-17A浓度明显高于认知功能正常人群。进一步将血管性认知障碍患者血浆IL-17A浓度与MoCA评分相关性分析提示，MoCA评分越低，血浆IL-17浓度越高，提示血浆IL-17浓度与VCI患者认知功能损害程度相关。其原因可能为IL-17A在慢性脑损伤的发生发展过程中起重要作用，而脑损伤越明显，患者的认知功能损害越明显。

国内外研究认为[23-25]，脑血流减少会损伤脑灰质和白质结构，脑白质损害也会影响脑结构及其功能，并与大脑皮质血流减少、额叶葡萄糖利用率下降、全脑连通性紊乱以及脑萎缩有关。因此，脑白质损害与认知功能障碍密切相关，可作为认知功能障碍的标志[26-27]。YAN等[28]对60例血管性痴呆患者的临床资料进行分析发现，脑白质病变与简明心理状况测验(r=-0.401，P=0.036)及画钟试验(r=-0.482，P=0.028)结果均呈负相关，提示脑白质病变是血管性痴呆患者认知功能障碍的独立影响因素。一项历时19.6 a的前瞻性研究显示，受试者由认知功能正常向轻度认知障碍转化的过程中，脑白质损害体积的快速增加发生在临床症状出现前10.6 a，而此后脑白质损害体积以每年3.3%的速度递增，证实脑白质损害与认知障碍存在相关性[29]。本研究显示，血管性认知障碍患者脑白质损害程度高于认知功能正常人群，且血管性认知损害患者认知功能损害程度与脑白质损害严重程度相关，与上述研究结论一致，进一步证实脑白质病变与血管性认知障碍相关。

此外，本研究还探讨了VCI患者脑白质病变与与血浆IL-17A浓度的相关性，结果显示，脑白质改良Scheltens评分与血浆IL-17A浓度呈正相关，提示血浆IL-17A浓度可反映脑白质病变严重程度。其机制可能为在慢性缺血环境下星形胶质细胞通过上调低氧诱导因子-1α，使其分泌IL-23，而IL-23可以诱导辅助T淋巴细胞分泌IL-17A[30]，IL-17A能激活胶质细胞并增强神经炎性反应，破坏血脑屏障，从而导致白质损害，这也与VCI炎症假说观点一致[2]。

4 结论

IL-17A作为一种具有强效促炎作用的细胞因子，与脑白质病变及血管性认知障碍的发生发展密切相关，有可能作为血管性认知障碍早期识别指标。此外，由于炎症机制参与VCI病理进程，因此，通过抑制炎症反应的某些环节，减少炎症反应对认知功能的损害，可能在VCI治疗方面发挥作用。在今后的研究中，可针对VCI发生发展过程的炎性反应特征进一步研究，为VCI的诊断和治疗提供更多依据。