晚期胃肠胰神经内分泌癌内科治疗进展

王鑫，韩登，谭煌英

1北京中医药大学中西医结合临床，北京 100029

2中日友好医院中西医结合肿瘤内科，北京 100029

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的罕见肿瘤。NEN几乎可以发生在身体的每一个器官和区域，其中胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEPNEN）最为常见，约占所有NEN的70%[1]。根据世界卫生组织（WHO）有关NEN的分类，目前NEN分为分化良好的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化差的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。NEC的恶性程度较高，是一种具有高度侵袭性的NEN，其中50%以上的患者在确诊时已发生远处转移；晚期NEC患者以内科治疗为主，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等。本文主要就晚期胃肠胰神经内分泌癌（gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinoma，GEP-NEC）的内科治疗进展作一系统概述。

1 化疗

1.1 一线化疗方案

NEC因其与小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的临床病理学特征相似，因而目前多采用与SCLC标准治疗相一致的以铂类为基础的化疗方案[2]。相关研究表明，非肺NEC患者对铂类化疗的反应率及预后均差于SCLC患者[3]。对于不可切除的晚期NEC患者，依托泊苷联合顺铂或卡铂（EP/EC）方案仍然是一线治疗方案[4]。G3级NEN的治疗与其Ki-67指数密切相关，已有研究发现，G3级NEN具有很大的异质性，根据形态学的不同可将其进一步细分，并首次提出分化良好的G3级NET和分化差的G3级NEC的概念[5]。NEN的分类不同，其诊疗方案（对功能显像奥曲肽扫描的敏感程度、对铂类化疗及生长抑素类似物治疗的反应程度）和预后也均不相同[6]。有研究表明，Ki-67指数≤55%的G3级NEN患者对以铂类为基础的化疗方案的反应率明显低于Ki-67指数＞55%的患者，但其生存时间明显长于Ki-67指数＞55%的患者[7]；相关研究推荐，对于高Ki-67指数G3级NEN患者首选EP/EC方案，而对于低Ki-67指数G3级NEN患者，其一线治疗可以考虑以替莫唑胺为主的化疗方案[8]。

一项纳入252例晚期GEP-NEC患者的回顾性研究显示，EP或EC方案一线治疗的有效率为31%，有33%的患者达到疾病稳定，患者的中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为4个月；该研究还显示，接受一线EP方案治疗和接受一线EC方案治疗患者的mPFS无差异；对于一线EP方案治疗停药3个月以上出现疾病进展的患者，可以再次应用EP方案治疗，且有效率仍可达15%；该研究还显示，不同原发部位的晚期GEP-NEC患者对铂类方案的反应率不同，其中结肠GEP-NEC患者对铂类方案的反应率较差，56%的患者出现疾病进展[7]。另一项多中心回顾性研究显示，258例GEP-NEC患者中，160例患者接受伊立替康联合顺铂（IP）方案治疗，有效率为50%，患者的中位总生存期为13.0个月；46例患者接受EP方案治疗，有效率为28%，患者的中位总生存期为7.3个月，IP方案显示出较好的疗效；该研究还发现，与EP方案相比，接受IP方案治疗患者的反应率更高（39%vs12%）；但由于两组患者的肿瘤原发部位分布存在差异，因而该结果仍有待进一步研究证实[9]。目前，有紫杉醇联合卡铂方案作为一线化疗方案治疗胃肠NEC的二期临床研究（NCT02215447），期待进一步结果。

1.2 二线化疗方案

以铂类为基础的一线化疗方案对NEC患者缺乏持久性和良好的耐受性，然而迄今尚无规范的二线内科治疗方案。已有研究表明，针对NEC患者，二线方案的选择取决于一线EP方案完成后疾病进展的时间，对于完成一线治疗6个月后出现疾病进展的患者，二线治疗首选EP方案；对于疾病进展发生在完成一线治疗6个月内的患者，二线治疗可选的方案有5-氟尿嘧啶联合伊立替康方案（FOLFIRI）或卡培他滨联合替莫唑胺方案（CAPTEM）[10]。一项小样本回顾性研究表明，替莫唑胺单药或联合卡培他滨±贝伐珠单抗治疗NEC的客观缓解率可达33%～70%，卡培他滨或贝伐珠单抗的加入并未显示增强抗肿瘤疗效的作用，但该回顾性研究纳入的病例数量较少，故仍有待进一步前瞻性研究加以验证[11]。Hentic等[12]报道，NEC患者对FOLFIRI方案的反应率为31%，mPFS为4个月。5-氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂等方案也可作为NEC患者的二线治疗选择。Hadoux等[13]采用5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂方案（FOLFOX）作为二线或三线方案对20例NEC患者进行治疗，其中有12例患者确诊为GEP-NEC，结果显示，患者的mPFS为4.5个月，中位总生存期为9.9个月。拓扑替康（Topotecan）是SCLC的二线化疗药物，有研究采用拓扑替康为二线治疗方案对30例NEC患者进行治疗，结果显示，患者的疾病控制率为23%（5例疾病稳定，2例部分缓解），低于SCLC患者，分析其主要原因可能为NEC群体的异质性较大[14]。Nio等[15]对氨柔比星单药作为二线方案治疗非肺NEC患者的疗效进行分析，结果显示13例患者接受了该化疗方案，客观反应率为38.5%，mPFS为3.5个月。综合上述单中心小样本回顾性研究，很难对GEP-NEC二线化疗方案进行评估和比较，因此临床迫切需要大规模前瞻性研究。

2 靶向治疗

靶向治疗在各类恶性肿瘤中发挥了不可或缺的作用。依维莫司是一种针对雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，也称AKT）信号通路的MTOR抑制剂，舒尼替尼是一种小分子多靶点的酪氨酸激酶抑制剂。Gilabert等[16]报道了6例接受舒尼替尼联合依维莫司为一线方案治疗的胰腺NEC患者，结果显示，所有患者的PFS均超过15个月，总生存期均超过2年。一项旨在探索依维莫司作为二线方案治疗G3级NEC和G3级NET的安全性及耐受性的二期临床研究正在开展（NCT02113800）。贝伐珠单抗是一种抑制血管内皮生长因子的单克隆抗体，Walter等[17]开展了一项PRODIGE 41-BEVANECⅡ期随机研究，该研究旨在对贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案作为二线方案治疗NEC患者的疗效进行评估，患者被随机分为接受贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案的治疗组或单用FORFIRI方案的对照组，探讨加入贝伐珠单抗的治疗组的疗效是否优于对照组，目前该Ⅱ期临床试验正在入组（NCT02820857）。阿帕替尼是一种小分子抗血管生成剂，可以选择性地结合并抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长；阿帕替尼主要用于晚期胃腺癌三线或三线以上的治疗，目前尚无相关研究显示该靶向药物针对晚期GEP-NEC的有效率，仅有个案报道示其可以延长胃大细胞NEC患者的生存期[18]，提示该靶向药物可能对胃NEC有一定疗效。

3 免疫治疗

有研究发现，GEP-NEN组织中高表达的程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）蛋白可以驱动肿瘤细胞免疫逃避[19-20]。程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）由活化的T细胞表达，其与PD-L1结合可以抑制T细胞抗原受体（T cell receptor，TCR）介导的白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）的活化和T细胞增殖。通过免疫逃避机制，肿瘤细胞不被免疫系统识别，从而有利于肿瘤细胞的增殖及扩散。PD-L1表达是各种肿瘤对PD-L1或PD-1阻断抗体反应率的最重要预测因子。一项回顾性研究探究了57例GEP-NEN患者GEP-NEN组织中PD-L1表达与肿瘤分级的关系，并将PD-L1表达与形态学表征联系起来，结果表明，PD-L1表达随肿瘤分级而不同，其中肿瘤级别越高，PD-L1的表达水平也越高[21]。PD-L1的表达存在于高增殖、高侵袭活性的G3型GEP-NEN中，并且表现出中高强度表达。一项开放性非随机二期研究（NCT03190213）帕博利珠单抗（Pembrolizumab）作为二线以上治疗方案在晚期非肺NEC患者中治疗作用的试验正在开展；一项包含110例患者的开放性二期研究（NCT02955069），旨在探索PDR001在晚期分化好的无功能性GEP-NET和分化差的GEP-NEC中的治疗效果。期待进一步的研究结果，为NEC的治疗提供更多行之有效的选择。

4 其他治疗

NEC是一种侵袭性且生长迅速的肿瘤，通常不能分泌激素或发生激素综合征，并且与遗传性肿瘤疾病无关。生长抑素类似物对于分化差的NEC（Ki-67＞50%）不作为常规推荐。分子生物学研究在NEC的发生、发展及预后中具有重要作用。TP53和Rb基因组的改变在高级别NEC中较为常见[22]。一项纳入124例GEP-NEC患者的研究显示，p53免疫反应阳性率为39%，表达p53蛋白的结直肠NEC患者的mPFS短于无p53蛋白表达的患者（3.3个月vs5.1个月，P=0.03），表明p53蛋白表达与结直肠NEC患者生存期短、化疗疗效较差有关[23]。一项涉及41项GEP-NEC分子机制研究的综述文献表明，无论原发部位如何，TP53基因分子改变及p53蛋白表达是最常见的分子机制[24]。微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）出现在约10%的胃和大肠NEC中，其他分子改变机制包括p16/Rb/cyclin D1、Hedgehog和Notch通路的信号级联改变，以及Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（V-Kiras2 kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（vraf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）、RB1和B细胞淋巴瘤-2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）的体细胞突变等。一项多中心研究纳入了70例胰腺G3级NEN患者，其中，G3级NEC患者49例（70%），结果显示，G3级NEC患者多出现Rb免疫标记缺失和KRAS基因突变，且该分子改变可作为胰腺NEC患者对铂类化疗药物反应率的预测因子[25]。还有研究表明，磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-PKB，也称p-AKT）高表达预示G3级GEP-NEN对舒尼替尼靶向治疗的低反应率[26]。Klempner等[27]研究报道，108例直肠NEC患者中，BRAF的突变率为9%；在该研究中，2例有BRAFV600E突变的高级别直肠NEC患者在经历了铂类治疗方案疾病进展后接受BRAF-MEK联合抑制治疗，且2例患者均达到了部分缓解，部分缓解时间分别为7个月和9个月。Imperiale等[28]报道了1例含有体细胞BRAF突变的晚期高级别盲肠NEC患者，在接受BRAF-MEK联合治疗（达布非尼和曲美替尼）的初期，患者正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）/计算机断层扫描（CT）示盲肠原发肿瘤及淋巴结、肝脏、骨转移灶的F-氟代脱氧葡萄糖摄取明显减少。Burkart等[29]报道的2例中肠来源的NEC患者接受BRAF抑制剂治疗的效果差于Klempner等[27]报道的2例后肠来源的NEC患者。据此推论，原发肿瘤的胚胎起源是否影响BRAF抑制剂治疗的有效率仍有待进一步研究，其中患者的选择至关重要。另有研究表明，Bcl-2表达与非肺NEC患者的总生存期呈负相关，即Bcl-2高表达预示着较短的生存期[3]。目前迫切需要对晚期GEP-NEC患者进行协同临床试验，进一步探索分子靶点在肿瘤诊断和治疗中的作用。

5 小结

GEP-NEC是一组侵袭度较高、生长迅速的肿瘤，在可能的情况下，倡导手术作为治愈的唯一方法。然而，由于其恶性程度较高，大多数患者在发现时已错过手术时机，这使得规范化内科治疗显得尤为重要。在传统的铂类一线治疗方案进展或不可耐受后，二线化疗方案通常采用FOLFOX/FOLFIRI或替莫唑胺为基础的方案等；靶向治疗有依维莫司、舒尼替尼、贝伐珠单抗、阿帕替尼等，且常联合化疗；免疫治疗仍在探索期，各项临床研究正在开展；在分子生物学研究方面，TP53和Rb基因组改变，MSI、BRAF、KRAS等均为NEC治疗的潜在靶点。晚期GEP-NEC一线治疗失败后的后续内科治疗的选择仍无统一的规范，目前二线化疗方案的研究主要基于回顾性小样本研究，靶向治疗及免疫治疗疗效方面尚不明确，免疫治疗针对NEC的疗效相比其他癌种并不乐观，更加系统、全面的治疗方法还有待于进一步前瞻性随机对照研究，系统性疗法要求联合多种治疗方案，需要多中心、多学科之间通力合作。