化生性乳腺癌的研究进展

张煜，王墨培

北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科，北京 100191

化生性乳腺癌是一种罕见的乳腺癌组织学亚型，具有较强的异质性，占所有侵袭性乳腺癌的比例低于1%，具有原发肿瘤直径较大、腋窝淋巴结转移率较低、雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性率较低、术后复发转移率较高和预后较差的特点[1]。1973年，Huvos等[2]首次提出化生性乳腺癌的概念，是一种分化程度较低的异质性肿瘤，除导管成分外，化生性乳腺癌的不同区域还含有梭形、鳞状、软骨和骨样细胞成分。依据2012年世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤组织学分类标准，将化生性乳腺癌分为低级别腺鳞癌、乳腺纤维瘤病样化生性癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌、乳腺伴间叶分化的化生性癌、肌上皮癌和乳腺上皮/间叶混合型化生性癌。大部分化生性乳腺癌属于三阴性乳腺癌，少数患者可出现ER阳性、PR阳性和（或）人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性表达。研究显示，化生性乳腺癌患者ER和（或）PR阳性表达率为12%，HER2阳性表达率为15%，但仅约2%的患者存在ER、PR及HER2均阳性表达[3-4]。

研究显示，化生性乳腺癌的发病率为0.30%～0.47%，其中最常见的是梭形细胞癌及鳞状细胞癌，分别占所有化生性乳腺癌类型的34.4%和31.1%[5]。Rakha等[6]研究中纳入了亚洲和欧洲国家的多中心的数据，其中，欧洲国家的数据显示，梭形细胞癌是最常见的化生性乳腺癌类型，占全部化生性乳腺癌的34.0%；亚洲国家的数据显示，鳞状细胞癌是最常见的化生性乳腺癌的类型，占34.0%。Lai等[7]研究显示，最常见的化生性乳腺癌为鳞状细胞癌，占35.6%。

1 化生性乳腺癌的临床特征

目前，临床普遍认可，化生性乳腺癌具有发病年龄较大、原发肿瘤直径较大、腋窝淋巴结转移率较低、ER和PR阳性率也较低的特点。Pezzi等[8]的研究共纳入256 056例乳腺癌患者，其中化生性乳腺癌892例，浸润性导管癌255 164例，结果显示，化生性乳腺癌患者的中位发病年龄为61.1岁，高于浸润性导管癌的59.7岁；化生性乳腺癌患者诊断时原发肿瘤直径更大，其中70.5%的化生性乳腺癌患者的肿瘤直径＞20 mm，高于浸润性导管癌的65.2%；仅21.9%的化生性乳腺癌患者发生淋巴结转移，低于浸润性导管癌患者的34.3%；化生性乳腺癌患者的ER和PR阳性率分别为11.3%和10.4%，均明显低于浸润性导管癌患者的74.1%和62.4%；53.4%的化生性乳腺癌患者术后接受了系统性化疗，高于浸润性导管癌的42.1%。

2 化生性乳腺癌的预后

化生性乳腺癌的预后较差，5年生存率仅为64%，明显低于浸润性导管癌和三阴性乳腺癌[6]。Zhang等[5]对30 000例乳腺癌患者进行筛查，其中90例为化生性乳腺癌，其5年无病生存（diseasefree survival，DFS）率和总生存（overall survival，OS）率分别为67.9%和78.7%，低于三阴性乳腺癌患者的86.0%和90.6%，表明化生性乳腺癌的预后较差。但Barquet-Muñoz等[9]对24例化生性乳腺癌患者的预后分析结果显示，化生性乳腺癌患者的5年DFS率和OS率分别为52.1%和72.2%，与相同临床分期的三阴性乳腺小叶癌患者的60.1%和84.8%、高级别浸润性导管癌患者的55.4%和73.7%比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），但这可能与纳入的样本量较小有关。目前，临床普遍认为，化生性乳腺癌患者的预后较差，生存率较低，且由于化生性乳腺癌患者的发病率极低，很难进行针对性的Ⅲ期临床研究，因此，缺少化生性乳腺癌行辅助化疗可获得生存获益的证据，但国内外临床医师仍主张化生性乳腺癌术后患者应积极进行辅助化疗，并作为乳腺癌术后复发转移高风险患者，接受标准的蒽环类药物联合环磷酰胺方案治疗4个周期，序贯4个周期紫杉类药物治疗。

3 化生性乳腺癌的治疗

3.1 系统性化疗

系统性化疗治疗化生性乳腺癌的临床总反应率极差。早在1999年，梅奥诊所的Rayson等[10]的研究共纳入27例化生性乳腺癌患者，对其中13例转移性化生性乳腺癌患者采取了10种不同的化疗方案进行治疗，但仅1例患者达到部分缓解，表明系统性化疗对化生性乳腺癌的疗效较差。

3.2 新辅助化疗

新辅助化疗对化生性乳腺癌的疗效也较差，Chen等[11]的单中心临床研究共纳入46例化生性乳腺癌患者，其中13例接受多柔比星、7例接受长春瑞滨、18例接受环磷酰胺化疗患者的临床疗效均无明显差异；17例患者接受含紫杉类药物化疗，仅3例患者达到部分缓解，表明多数化生性乳腺癌患者接受新辅助化疗，不能减少肿瘤负荷、抑制肿瘤进展，与Hennessy等[12]的研究结果一致。Cardoso等[13]研究显示，转移性化生性乳腺癌患者的一线化疗有效率仅为16.7%，远低于合并转移或未转移浸润性导管癌患者一线化疗的有效率（采用单药多西紫杉醇的有效率为34.0%[14]，双药联合的有效率为60.0%[15]）。因对化疗的反应率极低，化生性乳腺癌患者不适合进行新辅助化疗，绝大部分化生性乳腺癌患者接受新辅助化疗后反而会使病情更加严重，增加手术难度，甚至缩短生存期。

3.3 紫杉类联合靶向药物

Adams[16]报道了1例肿瘤直径较大并广泛转移的化生性乳腺癌患者的病历资料，给予表柔比星联合环磷酰胺、脂质体多柔比星、吉西他滨联合卡铂等化疗药物均无效，但白蛋白结合型紫杉醇联合帕博利珠单抗的疗效显著，肿块迅速缩小，并在治疗6个月内病情仍控制较好。紫杉类药物联合程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抑制剂治疗化生性乳腺癌可能具有较好的临床疗效，未来可能应用于临床。

3.4 辅助化疗

手术是化生性乳腺癌最主要的治疗手段，即使肿瘤直径较大，只要有手术机会，应首先考虑手术治疗。化生性乳腺癌的发病率极低，病理类型较多，预后较差，相关研究较少，缺少Ⅲ期临床研究结果，因此，2017年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌指南推荐[17]，按照浸润性导管癌的治疗原则对化生性乳腺癌患者进行术后辅助化疗。

依据现有的临床资料及化生性乳腺癌化疗的相关证据，化生性乳腺癌化疗的有效率较低，常规的蒽环类药物联合环磷酰胺化疗无效，用于辅助化疗不能获益。即使采用最有效的含紫杉类药物的化疗方案，对晚期化生性乳腺癌患者的临床有效率也不足20%[13]，用于辅助化疗能否获益尚不可知，只能初步推断含有紫杉醇的术后辅助化疗治疗化生性乳腺癌是最有可能获益的辅助化疗方案。因此，化生性乳腺癌术后必须慎重考虑辅助化疗，因多数患者辅助化疗不能获益且化疗会导致多种不良反应，即使要进行辅助化疗，也应向患者详细交代化生性乳腺癌的化疗现状，首选含有紫杉类药物的化疗方案，才有可能使辅助化疗获益；同时，必须摒弃常规多柔比星/表柔比星联合环磷酰胺的化疗方案，该方案只能增加患者痛苦，无法减少化生性乳腺癌术后的复发转移风险。

4 小结与展望

化生性乳腺癌是一类较少见的乳腺癌类型，病理类型较多，鳞状细胞癌及梭形细胞癌是最常见的病理类型，预后较差，临床均依据NCCN指南进行辅助化疗，但临床疗效极差，临床有效率极低，而常规多柔比星/表柔比星联合环磷酰胺化疗方案几乎完全无效。PD-1抑制剂联合白蛋白结合型紫杉醇可能效果良好。因此，化生性乳腺癌术后进行辅助化疗时需要谨慎考虑，优先选择含有紫杉类药物的化疗方案，未来可能在精准检测指导下进一步探索新的、更有效的治疗方案，如通过检测程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）的表达决定是否采用PD-1抑制剂。