嵌合抗原受体修饰的T细胞治疗致细胞因子释放综合征2例

涂美娟，张春丽，蒋善文，杨晓慧，方冰，王兴兵

作者单位：中国科技大学附属第一医院（安徽省立医院）血液科，安徽 合肥 230001

细胞治疗是近年来肿瘤临床研究中的热点，嵌合抗原受体修饰的T细胞（Chimeric antigen receptors modified T cells，CAR-T细胞）是过继细胞疗法中的一种，将体外激活的自体免疫效应细胞输注给病人，以杀伤病人体内的肿瘤细胞［1］。随着CAR-T细胞在B细胞恶性肿瘤中的应用日益广泛，一些独特的不良反应也逐渐被认识；细胞因子释放综合征（Cytokine-Release Syndrome，CRS），也称细胞因子风暴，是CAR-T细胞治疗后常见的一种症状复杂、可能危及生命的不良反应。CRS是指淋巴细胞在应用单克隆抗体、细胞因子等治疗后出现活化、溶解，并释放出大量细胞因子所导致的一组临床综合征，可表现为发热、头痛、心悸等症状［2］。

中国科技大学附属第一医院（安徽省立医院）2016年6—7月收治2例B细胞白血病病人，应用CART细胞治疗后出现细胞因子释放综合征，经过积极治疗和精心护理，病人症状均缓解，效果满意，现报告如下。

1 一般资料

病例1，女，33岁，因头晕乏力于2013年6月行血常规检查示血三系减低，经骨髓MICM分型检查提示为“急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）”，后予以化疗，期间三次复发，第3次复发后给予正hyper-CVAD方案再诱导治疗，复查骨髓细胞学提示未缓解，流式细胞术显示CD19+白血病细胞占有核细胞的66%，因此该病人属于复发难治急性B淋巴细胞白血病。目前单纯化疗或强制行异基因造血干细胞移植术，预后效果不佳，经与家属沟通后，同意行靶向CD19的CAR-T细胞治疗，于2016年5月21日入院拟行CAR-T细胞输注，回输前给予FC方案预处理（氟达拉滨30 mg/m2，d1-3，环磷酰胺300 mg/m2，d1-3），预处理48 h后分两次输注CAR-T细胞（总量为3×107/kg，第一次输注10%，第二次输注90%），以减少不良反应发生。第一次输注过程顺利，无不良反应发生，第2天予第二次输注，输注结束后4 h该病人出现高热，畏寒，血压下降，胸闷，氧饱和度下降至90%，予以广谱抗感染治疗效果不佳，血培养均为阴性。同时，CAR-T细胞输注结束后第4天病人出现肝功能损害，胰腺肿大和肺部炎症性改变，IL-6及IFN-r等细胞因子及CRP等炎症指标明显升高，综合考虑CRS发生。输注后第7天予以地塞米松（10 mg，每12小时一次），24 h后体温降至正常，一般情况明显好转，CAR-T细胞治疗后1个月复查骨髓提示完全缓解，流式细胞术检测提示MRD转阴。

病例2，女，21岁，因无明显诱因下出现双下肢疼痛，呈持续性酸痛，休息后略有好转，活动后加重就诊，于2016年1月行骨髓MICM分型检查提示为“急性混合性白血病”，骨髓免疫分型：Mix-AL（髓系和B系双表型），融合基因：阴性，染色体核型正常，经过多次化疗，化疗后粒细胞持续减低，不能耐受化疗，2016年7月7日复查骨髓提示CD19+的异常细胞仍有15.69%。表达CD58、CD19（占幼稚细胞的81%），考虑病人疾病仍未缓解，与病人及家属沟通后拟行CAR-T细胞治疗，于2016年7月16日入院，经过完善相关检查，回输前给予FC方案预处理（氟达拉滨30 mg/m2，d1-3，环磷酰胺300 mg/m2，d1-3），预处理48 h后分两次输注CAR-T细胞，第一次输注CAR-T细胞100 mL（细胞数量为1.1×108），输注后2 h，病人体温升高达38℃，经过降温对症处理后体温恢复正常，第2天予第二次输注CAR-T细胞70 mL（细胞数量为6.16×108），输注前体温正常，输注结束后4 h病人出现高热（体温最高达39.3℃）、畏寒、低血压、血氧饱和度99%，输注结束后第3天，肺部CT示：两肺炎症、胸腔积液，抗生素升阶梯治疗，效果不佳，血培养均为阴性。输注结束后第7天，病人出现凝血象异常，期间IL-6及IFN-r等细胞因子及CRP等炎症指标进行性升高，综合考虑CRS发生。输注后第9天予以妥珠单抗使用，24 h后体温降至正常，一般情况明显好转，CAR-T细胞治疗后1个月复查骨髓提示完全缓解，流式细胞术检测提示MRD转阴。

2 护理

2.1 心理护理白血病病人病情重，多次复发或未缓解，预后差，对于新的治疗方法容易持怀疑的态度，护理人员应做好病人的心理护理，讲解CAR-T细胞治疗的优势及特点，以及不良反应的应对措施，减轻病人因知识缺乏而产生恐惧心理，针对回输前、中、后，以及CRS出现的不良反应阶段，做不同的心理干预，体现个性化护理同时加强亲情支持。

2.2 回输过程护理CAR-T细胞回输一般在病人经过化疗预处理后48 h开始输注，为了减轻肿瘤的负荷同时CAR-T细胞分两次输注，两次的量根据病人的耐受程度遵医嘱连续两天给予。上述2例均是复发难治性白血病，1例是急性B淋巴细胞白血病，1例是急性混合细胞白血病，CD19高表达，均在FC方案预处理后回输。回输前遵医嘱使用输注前药物（2例病人均使用的是非那根12.5 mg加入生理盐水100 mL中静脉滴注，避免使用激素）、心电监护、体温监测并记录，回输时经过两人核对无误后严格检查细胞悬液是否有絮状物和浑浊，上、下轻轻倒转输液袋3次，以充分混匀；立即回输，确保细胞的活力及数量；回输过程严格按照输血的无菌操作程序进行，使用符合国家标准的一次性输血器；应先慢后快，输注细胞开始15 min缓慢滴注（15滴/分），观察病人确无反应后再以60滴/分滴入，要求30～60 min输完。输注过程为防止细胞堵管或黏附管壁，应轻弹输血管道保持输注通畅；输注前后均用生理盐水20 mL左右冲管。输注过程中严密观察病人不良反应。

2.3 CRS的护理

2.3.1CRS不良反应观察 CRS是CAR-T细胞治疗常见的严重不良反应，通过表1中总结的临床表现，责任护士需清楚认识到CRS的观察重点。主要表现为：高热、寒战、恶心、呕吐、胸闷、气短、低血压、血氧饱和度下降、肾功能不全、神经毒性（精神错乱、迟钝和失语）。结合病例1出现的高热、畏寒、血压下降、胸闷、氧饱和度下降至90%、肝功能损害、胰腺肿大和肺部炎症性改变，病例2出现的高热、寒战、低血压、两肺炎症、胸腔积液、凝血功能异常，均在CAR-T细胞输注结束后6 h内发生，进行性加重，因此针对CAR-T细胞治疗病人，应严格无菌操作，控制输液速度，输注时予神志、生命体征及血氧饱和度的监测至少要至输注后6 h并记录。

2.3.2CRS治疗的配合 CRS治疗在临床主要是对症处理为主，维持体温，能量供给，呼吸支持，循环支持，调整出入量，维持水电解质平衡，另外应遵医嘱监测病人的血常规、CRP、IL-6、血培养等检查，为临床诊断和治疗提供依据，遵医嘱使用抗生素、激素或IL-6受体拮抗剂［3-5］。病例1病人因为经济因素，结合症状及临床资料考虑CRS，在CAR-T细胞输注后第7天给予激素治疗，病人体温恢复正常，症状得到缓解，病例2在CAR-T细胞输注后第9天给予妥珠单抗，症状缓解。因此，护士必须了解CRS的治疗原则，严格遵医嘱并配合治疗，同时做好病人的疾病知识宣教。

2.3.3症状护理 ①高热。2例病人均高热持续7～10 d，最高体温达41℃。CAR-T输注结束后当天每小时巡视病人，测体温1次/小时，之后7 d内，每天监测体温5次并记录；高热时遵医嘱使用降温措施如冰块物理降温、温水擦浴，药物一般选择布洛芬等，慎用激素降温；指导病人注意个人卫生，及时更换湿衣被；指导进食清淡易消化维生素丰富的食物；每天每隔4 h监测一次体温并绘制于体温单。②胸闷气短、氧饱和度下降。遵医嘱吸氧，一般以2～4 L/min，抬高病人床头30°，改善通气。③低血压。2例病人的血压均有所下降，病例1血压最低为85/40 mmHg，遵医嘱扩容，在病人能耐受的情况下加快病人的输液速度，同时嘱病人卧床休息。病例2血压下降不明显，在95/52 mmHg左右波动，遵医嘱补液对症处理。同时监测每小时血压的变化。④肺部炎症。遵医嘱完善CT等相关检查，合理并按时使用抗生素，鼓励病人有效咳嗽、咳痰。

2.4 血细胞减少的护理病人出现CRS同时处于骨髓抑制期，遵从血液科护理常规，定期监测血常规，指导病人避免剧烈活动，血小板计数低于2×109/L时，应绝对卧床休息，必要时遵医嘱成分输血，同时指导病人此期间注意个人卫生，注意保暖，每日3次口腔护理漱口，每晚1次高锰酸钾溶液坐浴等预防感染。

3 讨论

CAR-T细胞治疗在B细胞白血病病人中有很好的疗效，随着CAR-T细胞治疗的广泛开展，对于不良反应的观察、治疗和护理尤为重要。最早由Ferrara等［6］于1993年在移植物抗宿主病中提出，是机体对于病毒、细菌、纳米材料等外界刺激所产生的一种过度免疫。CRS是CAR-T细胞治疗后常见的不良反应，严重时可危及病人生命；但CRS缺乏特征性的临床表现，其需要与感染、重要脏器出血及药物不良反应等血液科常见致病因素鉴别。CRS的常见临床表现包括恶心、头痛、心动过速、低血压、血氧饱和度下降、皮疹等［7-11］。这些症状与噬血细胞综合征、淋巴细胞增殖病所发生细胞因子风暴相似［12］。

护士作为临床症状的第一目击者必须要有丰富的临床经验和对CRS的充分认识，要及时观察与鉴别是否是CRS，及时汇报医生，尽早控制与处理CRS。熟练掌握CAR-T细胞治疗的回输及不良反应的观察，做好病人的心理护理，预防出血和感染的发生，是保证治疗成功的关键。