胸腺法新在肿瘤治疗中的应用研究进展

初怡君，张显玉，张有学，庞达

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺外科，哈尔滨150000

胸腺中含有调节淋巴细胞分化成熟和提高淋巴细胞功能的重要物质，有很多研究者从牛、鼠、猪等动物的胸腺组织中提取出了具有促进淋巴细胞功能的蛋白质——胸腺肽。1977年分离出的免疫活性最强的胸腺肽是包含28个氨基酸，分子量为3018 kD的蛋白质。它属于生物免疫应答调节剂，能増强T细胞等免疫细胞活性[1-2]。胸腺法新是人工合成的胸腺肽，是由胸腺肽组分5中分离纯化出的一种小分子生物活性多肽，其含量约占胸腺肽组分5的0.6%，具有较高的免疫增强活性。目前，国内外关于胸腺法新在疾病治疗中的应用已取得了很大进展，主要应用于肿瘤、病毒、免疫功能减退、自身免疫功能紊乱、感染等常见疾病的治疗。肿瘤的演变过程与宿主的免疫系统之间有着重要关系，肿瘤细胞逃脱免疫监视后发展为肿瘤，肿瘤作用于机体使机体免疫功能减退，如恶性肿瘤化疗后常发生骨髓抑制，比较常见的有白细胞减少，造成机体抵抗力下降，发生各种感染的机会增加。胸腺法新具有提高T细胞活性的作用，可增强自然杀伤细胞（natural killer cell，NK细胞）和DC细胞活性，使CD8+和CD3+细胞的活性増强，从而提高抗原呈递细胞的识别力及抗原呈递功能；上调肿瘤主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）类分子的表达，从而使免疫细胞监视肿瘤细胞并将其清除；加强B细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）基因表达，减弱凋亡基因表达，减少免疫细胞的凋亡；促进细胞因子等物质的分泌，对免疫功能恢复有较好的作用；在肿瘤化疗患者的治疗中有良好的辅助作用[3-4]。目前，在许多肿瘤治疗的过程中都有胸腺法新的相关应用。本文整理胸腺法新在临床应用中发挥作用的3个机制，梳理胸腺法新在肿瘤治疗中的应用进展。

1 诱导肿瘤细胞凋亡

有研究者通过小鼠实验证明了胸腺肽可以通过抑制肿瘤细胞生长预防肺腺癌的发生[5]。还有研究者认为胸腺肽拥有预防肺癌和乳腺癌的能力，并在动物实验中加以验证[6]。另有学者证明了胸腺肽通过调控同源性磷酸酶-张力蛋白（phosphatase and tensin homolog，PTEN）的表达影响肿瘤细胞的生长，使肿瘤细胞生长受到抑制并诱导其凋亡[7]。与此同时有研究发现改良的胸腺肽在体外和体内均能通过抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，增强靶向抗癌作用，从而抑制乳腺癌的生长[8]。

2 增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用

早在1994年，有学者发现了5-氟尿嘧啶联合胸腺嘧啶-1和白细胞介素-2在大鼠结直肠癌肝转移瘤治疗中的抗肿瘤作用[9]。接着有研究人员证明了胸腺肽联合白细胞介素-2是通过增强杀伤细胞活性发挥抗肿瘤的作用[10]。后续的研究中进一步阐明了胸腺肽是通过上调结肠癌细胞中CD1d的表达，激活胞外信号调节激酶/促分裂原活化的蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase，ERK/MAPK）通路，促进了NK细胞的活化和细胞毒性，提示了NK细胞对结肠癌的一种新的免疫治疗策略[11]。

另有研究人员探索了肿瘤诱导肝癌小鼠胸腺萎缩的新机制，发现肿瘤诱导胸腺萎缩是受异常免疫反应调控，这一发现可能为肿瘤的免疫治疗提供新的思路[12]。在转移方面，也有学者进行了研究，通过评价小鼠胸腺嘧啶的免疫调节和抗转移以及抗肿瘤活性，发现胸腺法新治疗小鼠肝、肺转移及肿瘤局部生长也有一定作用[13]。同时也有研究发现胸腺法新的免疫增强作用以及抗肿瘤作用，其在联合靶向治疗以及程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）免疫治疗时，对非小细胞肺癌和黑色素瘤的治疗效果十分显著[14-16]。有研究者将人类免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）抗体分子结晶片段（crystalline fragment，FC）与胸腺肽α1（thymosin α1，Tα1）融合生成一种新型长效的融合蛋白，称为Tα1-Fc。Tα1-Fc为招募免疫细胞对抗肿瘤细胞和提高胸腺肽的抗肿瘤活性提供了一个更有效的途径[17-18]。

3 改善抗肿瘤治疗过程中产生的免疫抑制

在肺癌的研究中有学者发现，胸腺法新作为免疫调节剂可以显著提高患者的生活质量，增强T细胞功能，刺激T细胞成熟和分化[19]。而且在联合化疗时，胸腺法新表现出色，改善了化疗患者的免疫抑制及预后[20]，同时还可以减轻放疗引起的放射性肺损伤[21]。

有研究比较了胸腺嘧啶和放射治疗对头颈部癌、食管癌患者免疫调节的影响，发现胸腺嘧啶治疗的患者可以逆转免疫抑制，但是胸腺嘧啶对疾病控制和生存的最终作用尚不确定[22]。有研究发现转移性食管鳞状细胞癌（metastatic esophageal squamous cell carcinoma，mESCC）患者在使用胸腺肽预处理后行立体定向放射治疗，抗肿瘤效应有增强的趋势[23]。同时还有研究发现胸腺肽凝胶的局部应用可以减少内镜下黏膜剥离后的食管狭窄发生，有效减少食管癌术后并发症[24]。

在脑胶质瘤[25]和卵巢癌[26]的研究中，研究人员分析了胸腺法新对患者化疗期间细胞免疫功能的影响，发现在化疗期间辅助应用胸腺法新可以有效提高患者的细胞免疫功能，减轻化疗所致的不良反应，对于促进患者身体恢复有很大的帮助，值得应用。同样有学者在乳腺癌化疗患者中做了同类的分析并且得到了相似的结果[27]，之后有学者有针对性地研究了胸腺肽对乳腺癌患者其他治疗过程中带来的负面作用，研究人员发现以胸腺肽为主的免疫疗法可以减少乳腺癌患者应用芳香化酶抑制剂时产生的相关关节症状，并以强有力的方式影响免疫系统[28]。

4 小结

本文对现有的胸腺法新在肿瘤治疗中的应用进行了梳理，发现胸腺法新的主要成分胸腺肽在肿瘤治疗中主要通过3种机制达到预防、治疗以及辅助治疗的作用。首先通过诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长，达到预防肿瘤的目的；然后通过对免疫系统的调控增强免疫系统功能，提高免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，同时增强抗肿瘤活性，达到治疗肿瘤以及对抗肿瘤转移的目的；最后通过提高机体免疫力，加快免疫功能恢复，改善抗肿瘤治疗过程中产生的免疫抑制、器官损伤以及其他负面作用，最终达到辅助治疗及改善预后的作用。在肿瘤治疗及发生机制方面的研究中，发现内源性胸腺肽家族相关蛋白如胸腺肽β4、胸腺肽β10等在许多恶性肿瘤中高表达，并与肿瘤的恶性行为高度相关，但截至目前，尚未发现有关外源性胸腺肽在恶性肿瘤临床治疗中的相关阴性结果或负面报道。在梳理的过程中也发现，患者长期随访以及治疗过程中的生存分析报道并不多见，作为用药评估指导的重要一环，在后续的研究中，应更多地展开对用药患者的长期随访以及患者生存分析的研究。