淋巴瘤的免疫治疗

□ 申文江

淋巴瘤是淋巴细胞和淋巴组织发生的恶性肿瘤，属于淋巴血液肿瘤科疾病。

淋巴瘤虽种类繁多，分科颇细，但都是恶性的，根据组织学特征和分类不同，具有不同的临床特点和肿瘤生物学行为，以致治疗方法各异，不同种类的淋巴瘤治疗方案也不同。临床上要根据淋巴瘤病理的不同类型、分期、临床特点及病人具体情况，因人而异制订治疗方案。

淋巴瘤治疗一向以化疗、放疗及分子靶向药物治疗为主。最近几年，基因检测手段用于恶性肿瘤的诊治，使得肿瘤的诊断与治疗向分子水平进展。在淋巴瘤治疗方面，在分子检测的基础上，有针对性地进行特异性免疫治疗进展迅速并取得惊人的治疗效果。

免疫治疗开创了肿瘤治疗的新时代，分子靶向药物和免疫治疗药物共同为肿瘤治疗带来新的希望。尤其是免疫靶向治疗成为了肿瘤治疗的新热点，使肿瘤治疗进入一个崭新的领域。这在血液淋巴瘤专业领域尤为突出，许多新药在临床试用阶段就显示出无可比拟的疗效，给医患都带来无限惊喜。

人体内的T淋巴细胞具有杀伤癌细胞的作用，理论上说，大约25～500个T淋巴细胞可以杀死一个癌细胞。所以如何能使人体增加杀伤癌细胞的“武装力量”，应该是免疫治疗的一个方面，现在许多试验正在紧锣密鼓地进行。

人体的T淋巴细胞有几个免疫检查点，有如监视肿瘤的“警官”，最常见的是细胞凋亡受体1或程序性死亡受体1，简称PD-1，它是一种重要的免疫抑制分子，它的存在起着重要作用，其免疫调节可以抗肿瘤、抗感染及在自身免疫性疾病治疗、移植器官存活等方面发挥作用。肿瘤细胞上存在着PD-1的配体PD-L1，如果T淋巴细胞的PD-1与肿瘤细胞上的配体PD-L1结合在一起，T淋巴细胞就会立刻失去杀伤肿瘤细胞的作用。PD-1与PD-L1结合是个悲剧，这个结合启动T细胞凋亡（程序性死亡），后果就是使得癌细胞没有免疫监管，造成免疫逃逸，结果肿瘤获得“解放”，大量增殖、转移，危害病人。

人体内T细胞还有一个免疫检查点，是另一个监视肿瘤是否有免疫逃逸的“警官”，叫作细胞毒T淋巴细胞相关抗原4，简称CTLA-4，是一种白细胞分化抗原，是T淋巴细胞膜上的跨膜受体（就像骑跨在细胞膜上，既有膜表面上的部分，又有细胞内的部分）。

CTLA-4本身参与T细胞的免疫调节，让T细胞发挥免疫功能。但如果与其他某些分子配体结合，CTLA-4就会对免疫反应进行负调节，会使T细胞不能发挥正常的免疫效应。

为了让T细胞发挥更好的免疫作用，专业人士研究了许多单克隆抗体，即一些小分子化合物。这些单抗专门去应对PD-1或CTLA-4，这些单抗与PD-1结合、PD-L1结合或与CTLA-4结合，从而使的PD-1不能与PD-L1结合、CTLA-4也不能与某些特异分子结合，结果就是PD-1和CTLA-4都能发挥正常免疫监督和免疫杀伤癌细胞的免疫治疗作用。

近几年来，许多新的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂问世，在临床上试用确有奇效，给许多肿瘤治疗带来曙光，其中受益最大的就是淋巴瘤。

PD-1、PD-L1单抗和CTLA-4抑制剂绝大多数是进口药物，但最近国内一些药厂也研制了部分国产单抗免疫治疗药物，正在做临床验证，很快也会上市。

必须说明的是，在临床应用中发现PD-1、PD-L1及CTLA-4抑制剂都可能使某些病人发生严重的毒副作用。因此，应用这些单抗药物及生物制剂必须严格掌握适应证，不给有禁忌证的病人用药。某些药需要病人进行必要的基因检测，用药前要熟悉产生的毒副作用及抢救处理方案。

免疫治疗一般用药2～3个月才能看到效果，如果有效，建议使用1年以上。这些都尚无定论，只是建议。

要特别注意的是，有可能出现免疫治疗抗肿瘤无效，反而病情进展。目前，对于这种“超进展”现象还没有深入地了解及解释。