米力农治疗急性加重期慢性充血性心力衰竭疗效观察

魏旭明，韩 贝，焦全德，高晓磊，张三强，任明芬

(1.新乡医学院第二附属医院心内科，河南 新乡 453002；2.河南省医用组织再生实验室，河南 新乡 453000)

慢性心力衰竭是一种以心功能不全、神经内分泌激活和外周血流分布异常为主要特征的临床综合征[1]，可对患者的生命健康造成极大的威胁。慢性充血性心力衰竭(chronic congestive heart failure，CCHF)患者心功能容易恶化，多种神经体液因子可影响心肌代谢，促进心室重构，加重心力衰竭，导致病情急性加重。一旦进入急性加重期，心肌收缩力明显降低，心排血量骤降。目前，临床中常用于治疗CCHF的药物有利尿剂、扩血管药、强心苷类药、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、醛固酮拮抗药等，这些药物对于CCHF急性加重期患者疗效不佳。有学者发现，与心力衰竭程度相关的指标有血清心肌营养素-1(cardiotrophin-1，CT-1)、S100B、N末端脑钠肽前体(N terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP)[2]。米力农属于新一代的磷酸二酯酶抑制剂，可通过松弛血管平滑肌，降低CCHF患者心脏前后负荷、肺动脉压、体循环血管阻力，使心输出量增加，其显著的正性肌力作用及扩血管作用对于上述药物是一个较好的补充。本研究主要观察米力农注射液治疗CCHF急性加重期患者的临床疗效及其对患者左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)及血清CT-1、S100B、NT-proBNP水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料选择新乡医学院第二附属医院2015年2月至2017年2月收治的80例CCHF急性加重期患者为研究对象。患者纳入标准：(1)符合心力衰竭的诊断标准[3]，且有急性加重的症状；(2)纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA) 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级。排除标准：患有急性心肌梗死、严重肝肾疾病、严重瓣膜病、先天性心脏病、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤、首次发作的急性心力衰竭者。将研究对象分为观察组和对照组，每组40例。对照组：男24例，女16例；年龄42～70(66.2±6.3)岁；心功能Ⅲ级27例，Ⅳ 13级。观察组：男25例，女15例；年龄44～76(69.6±5.8)岁；心功能Ⅲ级26例，Ⅳ级14例。2组患者在性别、年龄及NYHA心功能分级等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，研究对象均为自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.2治疗方法2组患者均给予抗心力衰竭常规药物治疗及对症处理，包括吸氧、利尿、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、洋地黄、硝酸酯等；观察组患者在此治疗基础上每日经静脉泵入米力农注射液(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H10970051)10 mg(0.5 μg·kg-1·min-1)；2组患者均治疗10 d。

1.3观察指标(1)分别于治疗前和治疗10 d后使用飞利浦X300型彩色多普勒超声仪测2组患者LVEF。(2)所有患者在治疗前及治疗10 d后抽取肘静脉血5 mL，3 000 r·min-1离心10 min，取上层血清，置于-70 ℃低温冰箱保存备用。采用免疫层析法检测患者血清中NT-proBNP水平(试剂盒购自武汉明德生物科技股份有限公司)，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测患者血清中CT-1、S100B水平(试剂盒购自美国RD公司)，操作过程严格按照试剂盒说明书进行。

1.4疗效判定标准2组患者于治疗10 d后进行疗效判定。显效：心功能改善2 级以上；有效：心功能改善1级；无效：患者的心功能未见明显变化甚至出现加重。总有效率=显效率+有效率。

2 结果

2.12组患者治疗效果比较观察组患者治疗后显效16例，有效19例，无效5例，总有效率为87.5%(35/40)；对照组患者治疗后显效8例，有效18例，无效14例，总有效率为65.0%(26/40)。观察组患者治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.687，P<0.05)。

2.22组患者治疗前后LVEF比较结果见表2。治疗前2组患者LVEF比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组患者LVEF均高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；且治疗后观察组患者LVEF高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表22组患者治疗前后LVEF比较

组别nLVEF/%治疗前治疗后tP对照组4038.72±5.1442.08±4.075.326<0.01观察组4038.67±5.3644.25±5.9212.125<0.01t0.3052.854P>0.05<0.05

2.32组患者治疗前后血清中NT-proBNP、S100B及CT-1水平比较结果见表3。治疗前2组患者血清中CT-1、S100B、NT-proBNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组患者血清中CT-1、S100B、NT-proBNP水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组患者血清中CT-1、S100B、NT-proBNP水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表32组治疗前后血清中NT-proBNP、S100B及CT-1水平比较

组别nNT-proBNP/ (ng·L-1)S100B/(ng·L-1)CT-1/ (ng·L-1)对照组40 治疗前3 515.05±1 070.63106.30±29.79140.88±18.91 治疗后2 071.02±606.35a67.06±12.21a95.82±15.16a观察组40 治疗前3 612.02±1 084.67108.73±39.37142.42±21.61 治疗后1 772.90±619.76ab56.84±14.12ab79.57±17.89ab

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组比较bP<0.05。

3 讨论

心力衰竭的病理生理发展与多种细胞因子有关，它们可介导心室重构，加重心肌纤维化，使心肌收缩力降低，引起或加重原有的心力衰竭症状，进展为慢性心力衰竭急性加重期，导致患者心脏泵功能严重受损，器官血液灌注不足，甚至心源性休克，严重危及患者的生命。目前，临床上评估心力衰竭严重程度的方法主要有超声心动图、心功能检测和心功能分级，这些方法受医师的经验和主观判断影响较大，导致判断的心力衰竭程度与临床实际情况不一致。脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)是由心肌细胞受到牵张后所分泌的一种具有生物学活性的肽类神经激素[4]，当心肌细胞受到牵拉刺激后，首先分泌pre-proBNP，随后形成proBNP，在内切酶作用下proBNP裂解为有利钠、利尿、扩血管等生物活性的BNP和无生物活性的NT-proBNP[5]。BNP对诊断心力衰竭具有极高的敏感性和特异性。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》推荐应用BNP、NT-proBNP来排除因呼吸困难而疑为心力衰竭患者的诊断和鉴别诊断，并用来评估慢性心力衰竭的严重程度和预后[3]。相比于BNP，NT-proBNP具有半衰期长、体内变异性小、体外稳定性高等优势，更适合临床简便快捷地评估心功能[6]。目前，NT-proBNP已被临床广泛应用于心力衰竭的诊断及预后判断，其在CCHF急性加重期患者中变化更明显，NT-proBNP 水平越高，表示患者病情越严重[7]。

钙离子稳态的破坏在心力衰竭的发生发展过程中起到重要的作用。S100B是一种能够调节钙离子稳态的钙结合蛋白[8]，由神经组织细胞分泌，正常心肌组织通常不表达[9]，但缺血的心肌细胞也能表达并分泌S100B蛋白[10]。国外有学者发现，衰竭的心肌细胞中S100B蛋白表达增多[11]。另有研究发现，缺血的心肌细胞也是血清中S100B的来源之一[12]。CCHF急性加重期患者不仅存在心肌细胞衰竭，也存在心肌细胞缺血，导致患者血清中S100B水平升高。CT-1属于白细胞介素-6因子家族的成员，该因子主要存在于心脏组织中，具有保护心肌、抑制心肌细胞凋亡等作用[13-14]。CT-1不仅能促进心肌细胞肥大增生[15]，还能刺激成纤维细胞大量生长，参与左心室重构[16-17]。CCHF急性加重期患者心脏负荷急剧增加，心肌细胞受到牵拉，心脏明显扩大，出现心肌细胞供血不足，血清CT-1水平升高。

米力农属于人工合成的第2代磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，具有高度选择性地抑制心肌及血管平滑肌内磷酸二酯酶的活性，使环磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的降解受到阻碍，引起细胞内cAMP浓度升高，进而激活多种蛋白激酶，导致心肌细胞内钙离子浓度在收缩期增加，提高心肌收缩力，增加心排出量。并通过调节平滑肌细胞内钙离子重吸收而降低细胞内钙离子浓度，抑制血管平滑肌兴奋收缩偶联过程，扩张动静脉血管，降低后负荷[18]。本研究结果显示，CCHF急性加重期患者在常规抗心力衰竭治疗基础上加用米力农注射液静脉泵入治疗，能明显提高临床疗效，改善LVEF，并明显降低患者血清中CT-1、S100B及NT-proBNP水平。这可能与米力农提高心肌收缩力、改善心肌细胞供血、调节心肌细胞内钙离子浓度有关。

综上所述，米力农注射液对于慢性充血性心力衰竭急性加重期患者有较好的治疗效果，但由于本研究样本量较小，观察时间短，需要进一步在临床研究中不断完善。