康柏西普联合曲安奈德球内注射治疗糖尿病黄斑水肿

李 军，祝 莹，张立军，于 玮

0 引言

随着糖尿病发病率逐年升高，目前全球糖尿病患者大约3.8亿人，伴随而来的糖尿病眼部并发症糖尿病视网膜病变(diabetes retinopathy，DR)成为三大致盲眼病之一，是目前社会劳动人群视力丧失的主要原因［1－2］，其中糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)因其在DR的早期即可发病，累及与中心视力密切相关的黄斑部，成为DR视功能受损的主要原因［3］。当前，关于DME的治疗，虽然已经有相应的临床指南［4］，但治疗费用高昂，治疗效果不能令人满意。因此，新治疗方法的探索变得非常迫切。我们尝试应用康柏西普(Conbercept)联合曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)球内注射治疗DME，期待能形成一种行之有效的治疗组合，为临床医师提供一种新的选择。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性队列研究。收集本院2016－06/2018－03的DME患者40例43眼，其中男24例25眼，女16例18眼，年龄34～77(54±5)岁。平均DME病程4.6(1～6)mo，就诊的初始视力(LogMAR)为 0.78±0.02，初始眼压15.1±2.5mmHg，初始黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)为 536.4～661.2μm。根据给药方式分为两组，A组(21例22眼)玻璃体腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL+曲安奈德2mg治疗;B组(19例21眼)玻璃体腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL治疗。两组患者的基本资料差异无统计学意义(P＞0.05)。排除标准:(1)增殖性糖尿病视网膜病变患者;(2)确诊为青光眼或高眼压者;(3)外伤史、白内障或其他眼部疾病影响视力及眼内观察者;(4)曾行其它内眼手术和视网膜光凝治疗;(5)单眼、妊娠、既往有全身糖皮质激素使用史。本临床研究经医院伦理委员会批准，患者均知情同意并签字备案。1.2方法

1.2.1 治疗方法 所有患者均在严格无菌条件下，单药或联合用药球内注射均经睫状体扁平部行球内注射，必要时进行重复注射，联合注药需行前房穿刺放液。所有球内注射均由同一名手术医师完成。

1.2.2 观察指标 治疗后 1d，1、4、8、12、24wk进行随诊，记录治疗前和治疗后的最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、CMT、眼内压(intraocular pressure，IOP)和并发症的发生情况。BCVA临床检查时以小数记录，科研统计时换算为LogMAR视力。

疗效判定:(1)效果明显:视力提高3行及以上;(2)治疗有效:视力提高1～2行;(3)治疗无效:视力无变化;(4)恶化:视力下降。

统计学分析:采用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料采用均数±标准差表示，计数资料采用率表示。治疗前后BCVA、CMT、IOP比较采用重复测量方差分析，两两比较采用SNK－q检验。以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后最佳矫正视力变化 两组患者治疗前后视力改善，差异有统计学意义(F组间=105.327，P组间＞0.05;F时间=85.364，P时间＜0.01，表 1)。A 组患者治疗后 1d，1、4、8、12、24wk 的视力与治疗前比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)，治疗8wk时达到最佳视力。B组患者治疗后 1d，1、4、8、12、24wk 的视力与治疗前比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)，治疗4wk时达到最佳视力。两组患者间最终视力差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后24wk时视力提高行数，A组为4.6±1.2行，B组为4.6±1.2行，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 两组患者治疗前后黄斑中心凹厚度变化 两组患者治疗前后不同时间CMT比较，差异有统计学意义(F组间=87.351，P组间＞0.05;F时间=83.542，P时间＜0.01，表2)。A 组患者 CMT 治疗后 1d，1、4、8、12、24wk 与治疗前比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);治疗1d时18眼(82%)的黄斑水肿即明显改善，降幅84.7±22.4μm，下降13.83%;第一针治疗后在4wk时黄斑水肿改善较明显，较治疗前降幅362.5±19.8μm，下降 59.19%;治疗 24wk时 CMT 降幅402.7±21.6μm，下降65.68%。B组患者CMT在治疗后1d，1、4、8、12、24wk 时与治疗前比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)，第一针治疗后在4wk时黄斑水肿改善较明显，较治疗前降幅 328.7±21.6μm，下降 54.86%;治疗24wk时CMT降幅为 396.56±18.4μm，下降 66.33%。两组患者治疗24wk时CMT降幅差异无统计学意义(t=1.011，P=0.317)。

2.3 两组患者再次注射治疗和注射针数情况 患者球内注药后 1d，1、4、8、12、24wk 时进行随诊复查，或者有自觉视力下降时随时进行复查。再注射的标准:患者视力下降≥1行或黄斑水肿较上次复查厚度增加≥10%。如黄斑水肿有改善，考虑到曲安奈德的副作用，再次注射药物均为康柏西普0.5mg/0.05mL。A组患者 12wk时 12眼(55%)水肿复发，再次进行康柏西普治疗，24wk内平均注射次数2.7±0.5次。B组患者4wk时黄斑水肿改善较明显，8wk时15眼(71%)出现水肿复发，再次进行康柏西普治疗，24wk内平均注射次数3.6±0.4次。两组患者间24wk时注射次数差异无统计学意义(P＞0.05)。A组与B组的第一次与第二次治疗间隔时间分别为12±3、6±2wk，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.4 两组患者眼压和并发症情况 两组患者眼压治疗前后比较，差异无统计学意义(F组间=0.09，P组间＞0.05;F时间=0.08，P时间＞0.05，表 3)。A 组 1 眼(5%)出现眼压升高(≥30mmHg)，联合应用两种降眼压眼药可将眼压控制在正常范围内，后停药复查眼压处于正常状态;5眼(23%)第1次注射后12wk，白内障加重，后续行白内障手术;1眼(5%)出现无菌性眼内炎症反应，无眼红眼痛，睫状充血(－)，前房房闪(++)，玻璃体腔混浊(+)，未进行治疗，观察3d后自行缓解。B组未见与注射及药物有关的眼部和全身不良反应。

表1 两组患者治疗前后视力变化

表1 两组患者治疗前后视力变化

注:A组:玻璃体腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL+曲安奈德2mg治疗;B组:玻璃体腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL治疗。

组别 眼数 治疗前 治疗后1d 治疗后1wk 治疗后4wk 治疗后8wk 治疗后12wk 治疗后24wk A 组 22 0.83±0.03 0.5±0.03 0.38±0.06 0.29±0.09 0.23±0.04 0.29±0.02 0.33±0.04 B 组 21 0.79±0.09 0.6±0.02 0.43±0.04 0.25±0.06 0.35±0.06 0.31±0.04 0.35±0.03 t 1.973 12.796 3.199 1.706 7.75 2.088 1.638 P 0.06117 ＜0.001 0.002 0.095 ＜0.001 0.043 0.108

表2 两组患者治疗前后CMT值变化(，μm)

表2 两组患者治疗前后CMT值变化(，μm)

注:A组:玻璃体腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL+曲安奈德2mg治疗;B组:玻璃体腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL治疗。

组别 眼数 治疗前 治疗后1d 治疗后1wk 治疗后4wk 治疗后8wk 治疗后12wk 治疗后24wk A 组 22 612.4±47.6 528±17.3 365.5±45.3 250.7±32.1 286±56.3 270.3±56.3 210.4±47.6 B 组 21 597.8±62.4 522±42.2 342.5±68.2 269±73.5 310.3±64.5 280.3±64.5 201.2±36.7 t 0.865 0.615 1.308 1.066 1.317 0.542 0.707 P 0.391 0.541 0.198 0.292 0.195 0.591 0.483

表3 两组患者治疗前后IOP变化(珋x±s，mmHg)

3 讨论

糖尿病发病率在全球快速增长，预计到2035年，全球将有5.59亿糖尿病患者，糖尿病眼部并发症DR也在世界各地呈高发趋势，预计到2030年DR以及威胁视力的DR患者将分别达到1.91亿人及0.563亿人［1－2］。在威斯康辛糖尿病视网膜病变流行病学研究中(WESDR)有一个很重要的发现，糖尿病的病程越长，出现糖尿病视网膜病变的几率越高，99%的20a病程的1型糖尿病患者和60%的2型糖尿病患者会出现DR［5］，这已经成为一个不可忽视的社会问题。对比发达国家，我国的糖尿病筛查和教育工作远远没有满足视网膜病变患者增长的需要。很多人在中年乃至壮年因为DR丧失视力，成为家庭社会的负担。尤其是DME，因其在DR早期即可发病，累及与中心视力密切相关的黄斑部，成为DR视功能受损的主要原因［3］，同新生血管性青光眼并称为21世纪的两大疑难眼病。

对于DME的一线治疗，目前公认首推抗VEGF球内注射［4］，其次是皮质类固醇球内注射，除了药物治疗，还有传统的DME治疗的金标准黄斑区格栅样激光治疗以及玻璃体切除手术治疗［6］。目前在玻璃体内应用的抗VEGF药物包括哌咖他尼钠、雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普和康柏西普等。虽然有报道阿柏西普用于治疗DME治疗方案是连续5mo每月给药，其后每8wk给药1次，持续1a［7］。但就目前中国的国情、社保和患者的经济承受能力，很少有患者能够完成规范的治疗周期。综合考虑，我们选用国产的融合蛋白类药物康柏西普作为我们治疗DME的基础用药。

单独使用抗VEGF药物反复多次注射，不但价格昂贵，而且效果容易反复，国外报导持久控制DME的有效率不足1/3，联合黄斑激光治疗，效果也差强人意［8］。有研究表明，炎症反应在糖尿病视网膜疾病的发病过程中起重要作用［9］，我们尝试联合小剂量激素(曲安奈德)与抗VEGF药物进行同时治疗，目前还未见这种抗VEGF药物与2mg TA联合给药方式的疗效报道。曲安奈德价格低廉，疗效确切，临床易获得，玻璃体切除手术中常作为玻璃体染色的辅助用药。我们在选择剂量时，查阅文献发现1mg和4mg TA曾被用于治疗DME［10］，并和黄斑激光治疗相比较。白内障形成和眼压增加被认为是玻璃体内皮质类固醇注射的主要副作用，并且似乎是剂量依赖性的，且玻璃体腔内＜4mg曲安奈德注射具有较少的副作用，与玻璃体腔内4mg曲安奈德注射具有相当的治疗效果［11］，结合我们以前球内注射TA治疗葡萄膜炎引起黄斑水肿的经验［12］，4mg引起的眼部并发症发生率偏高，1mg作用偏弱，所以我们选择了2mg TA剂量进行球内注射。

本研究中，两组患者治疗后的视力均有不同程度的提高，而且在注射治疗后的第1d BCVA明显提高，相应的CMT下降，与治疗前相比差异有统计学意义(P＜0.05)，其中A组治疗后1d时18眼(82%)视力明显改善，且黄斑水肿明显改善。A组治疗8wk时达到最佳视力，B组治疗4wk时达到最佳视力，A组视力在接下来的2～4wk仍有提高，而B组视力在4wk后会有下降，部分患者需要再次注射。CMT在治疗后1、4、8、12、24wk与治疗前相比差异均有统计学意义(P＜0.05)。两组患者间最终视力和CMT差异无统计学意义(P＞0.05)。与B组相比，我们注意到A组视力提升和CMT减少的反应更快，在需要快速应对治疗的病例中可能选择联合治疗是合理的，如需要及时进行眼内手术或全视网膜光凝术的患者和因职业状况需要快速康复的患者。这与 Riazi－Esfahani等［13］1mg TA 联合IVB的球内注射研究结果相似。

A组12wk时12眼(55%)出现再次水肿，再次进行康柏西普治疗，24wk内平均注射次数2.7±0.5次。B组8wk时15眼(71%)出现再次水肿，再次进行康柏西普治疗，24wk内平均注射次数3.6±0.4次。两组间24wk时注射次数差异无统计学意义(P＞0.05)。但A组与B组的第一针与第二针治疗间隔时间相比有统计学意义(P＜0.05)。显示联合给药组疗效更持久，并可能减少注射针数。

我们在注药时如果同时注射两种药物，需要进行前房穿刺放液，防止眼压一过性升高，注射后第1d要复查眼压。随访中A组1眼(5%)出现眼压升高(≥30mmHg)，联合应用两种降眼压眼药可将眼压控制在正常范围内，停药后眼压复查处于正常状态，随诊6mo，眼压一直保持正常，无升高;5眼(23%)第1次注射后12wk，白内障加重，后续行白内障手术;1眼(5%)出现无菌性眼内炎症反应，无眼红眼痛，睫状充血(－)，前房房闪(++)，玻璃体腔混浊(+)，未进行治疗，观察3d后自行缓解，考虑为曲安奈德赋形剂引起的眼内炎症反应;B组未见与注射及药物有关的眼部和全身不良反应。我们观察到2mg TA引起的眼压升高并不常见，且可用药物控制，而白内障是一个值得关注的问题，对于50岁以上的患者而言，如果白内障手术是一个接下来即将进行的选择，那么对于人工晶状体眼或者马上将进行白内障手术的DME患者，我们可以更倾向使用TA进行球内注射，这也许是相对经济有效的一个选项。

经过以上联合治疗与单药注射治疗的观察，发现康柏西普联合曲安奈德球内注射治疗DME是安全有效的，与单药使用康柏西普进行球内注射见效一样快，但疗效更持久，且可降低打针频率，虽然部分患者有白内障和继发高眼压的风险，但对黄斑水肿严重的患者，如果要取得快速反应的治疗效果，这种联合治疗可能是一个合理的选择。随着治疗激素种类和药物投放系统的改进，比如缓释的眼内注射激素［14］和缓释的纳米颗粒包裹的抗VEGF剂型出现使激素作用时间更加持久，我们相信抗VEGF联合激素的给药方法将为DME的治疗提供一种新的选择。