布地奈德及福莫特罗联合孟鲁司特钠对咳嗽变异性哮喘患者血清IL-6和TNF-α水平及肺功能的影响*＊

王惠欣

(北京市房山区中医医院呼吸科，北京 102400)

咳嗽变异性哮喘(CVA)是慢性咳嗽最常见的病因之一，是一种气道炎症反应及临床症状相对较轻的特殊类型哮喘［1］。在慢性咳嗽的病因中，CVA约占16%～40%，成年CVA患者至少有30%会发展为典型哮喘［2－3］。近年来，随着 CVA 发病率的逐年增高，以β受体激动剂和糖皮质激素联合治疗CVA越来越受到临床工作者的青睐，但有关该疗法下CVA患者临床表现与体内炎症因子相关性分析的报道甚少。本研究采用吸入布地奈德及福莫特罗联合口服孟鲁司特钠的治疗方法，在分析临床疗效的基础上，探讨该疗法对CVA患者血清IL-6及 TNF-α表达水平的影响，并对血清 IL-6及TNF-α水平与患者的肺功能和生活质量进行相关性分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2012年6月～2015年12月收治的CVA患者196例，均符合2009年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组咳嗽的诊断与治疗指南［4］中关于CVA的诊断标准。将196例患者随机分为治疗组及对照组，所有研究对象均对本研究知情并签署知情同意书，两组患者的性别构成、年龄及病程等差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组CVA患者的一般资料比较Tab.1 Comparison of general datum between two groups

1.2 治疗方法

对照组在给予镇静、纠正电解质平衡、止咳、祛痰、抗炎等常规治疗的基础上吸入布地奈德及福莫特罗(160μg布地奈德，4.5μg福莫特罗，无锡阿斯利康制药有限公司生产)，每日2次，治疗10周。治疗组在对照组治疗的基础上加用孟鲁司特钠片(10 mg/片，杭州默沙东中国公司生产)，1片/d，睡前服用，治疗10周。

1.3 观察指标

1.3.1 评价疗效及不良反应 分别于治疗前、治疗1、3、10周时，依据美国胸科学会(ATS)发布的哮喘控制测试表(ACT)评价治疗效果，25分为完全控制，20～24分为良好控制，＜20分未得到控制。观察头痛、心悸等不良反应发生情况。

1.3.2 肺功能指标 分别于治疗前、治疗1、3、10周时测定1 s用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)及呼气峰流量变异率(PEFR)。

1.3.3 血清IL-6、TNF-α检测 分别于治疗前、治疗1、3、10周时，抽取所有患者清晨空腹外周静脉血，3 000 r/min离心10 min分离血清(弃去溶血标本)，－20℃保存，采用双抗体夹心法测定血清IL-6及TNF-α的表达水平。

1.3.4 动脉血气分析 于治疗前及治疗10周时对两组患者动脉血二氧化碳分压(PaCO2)和动脉血氧分压(PaO2)进行测定。

1.3.5 BODE指数 根据第1秒用力呼气容积占预计值的百分比(FEV1/Pre)、6 min步行的距离(6MWT)、呼吸困难表(MMRC)及体质量指数(BMI)进行综合评分，见表2。

表2 BODE指数评分标准Tab.2 BODE index scoring standard

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料用率(%)表示，组间比较采用χ2检验，将治疗组 IL-6、TNF-α 与 FEV1/FVC、BODE 指数分别进行Person相关性分析。所有假设检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

治疗前、治疗1周及治疗3周时，两组CVA患者ACT评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05);治疗10周时，治疗组ACT评分高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，说明吸入布地奈德及福莫特罗联合口服孟鲁司特钠能较好的控制CVA病情，见表3。治疗10周时，治疗组有4例患者出现头痛，对照组有5例患者出现头痛，1例患者出现心悸，两组患者均未发现其他不良反应，两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表3 两组CVA患者治疗前后ACT评分比较(±s)Tab.3 Comparison of ACT scores between two groups of CVA patients before and after treatment

表3 两组CVA患者治疗前后ACT评分比较(±s)Tab.3 Comparison of ACT scores between two groups of CVA patients before and after treatment

(1)与同组治疗前比较，P＜0.05;(2)与对照组治疗同时点比较，P＜0.05

时间 ACT评分(分)对照组 治疗组治疗前15.12±2.99 16.18±4.06治疗1周 17.92±2.48 19.05±3.59治疗3周 18.47±2.01 21.30±3.17治疗10周 20.71±2.13(1) 23.89±3.25(1)(2)

2.2 FEV1/FVC及PEFR

治疗前、治疗1周及治疗3周时，两组患者的FEV1/FVC及PEFR比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗10周时，治疗组患者 FEV1/FVC及PEFR的改善程度显著优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组CVA患者FEV1/FVC比值及PEFR比较(±s)Tab.4 Comparison of FEV1/FVC ratio and PEFR between two groups of CVA patients

表4 两组CVA患者FEV1/FVC比值及PEFR比较(±s)Tab.4 Comparison of FEV1/FVC ratio and PEFR between two groups of CVA patients

(1)与同组治疗前比较，P＜0.05;(2)与对照组治疗同时点比较，P＜0.05

时间 FEV1/FVC(%)对照组 治疗组PEFR(%)对照组 治疗组治疗前 50.34±4.06 51.15±3.63 24.85±0.38 24.34±0.44治疗1周 58.63±4.18 65.03±3.55 21.32±0.31 18.30±0.39治疗3周 63.01±4.33 76.86±3.27 19.47±0.40 15.86±0.51治疗10周 70.96±4.24(1) 83.29±3.75(1)(2) 17.35±0.49(1) 12.18±0.56(1)(2)

2.3 血清IL-6、TNF-α 水平

治疗前、治疗1周及治疗3周时，两组血清IL-6、TNF-α表达水平差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗10周后，治疗组血清促炎因子IL-6、TNF-α表达水平明显低于治疗前及对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表5。

表5 两组CVA患者治疗前后IL-6、TNF-α表达水平比较(mg/L±s)Tab.5 Comparison of IL-6 and TNF-α expression between two groups of CVA patients before and after treatment

表5 两组CVA患者治疗前后IL-6、TNF-α表达水平比较(mg/L±s)Tab.5 Comparison of IL-6 and TNF-α expression between two groups of CVA patients before and after treatment

(1)与同组治疗前比较，P＜0.05;与对照组治疗后比较，(2)P＜0.05，(3)P＜0.01

时间IL-6对照组 治疗组TNF-α对照组 治疗组治疗前 61.38±15.94 62.53±15.48 1.18±0.29 1.24±0.37治疗1周 56.15±14.02 46.91±13.00 1.02±0.31 0.95±0.42治疗3周 52.47±14.51 39.26±12.94 0.98±0.35 0.83±0.33治疗10周 50.83±13.40(1) 34.61±13.77(1)(3) 0.91±0.33 0.70±0.36(1)(2)

2.4 pH、PaCO2及 PaO2

治疗前，两组pH、PaCO2及PaO2差异无统计学意义(P＞0.05);治疗10周后，治疗组PaO2明显高于治疗前及对照组，PaCO2明显低于治疗前及对照组(P＜0.05)，pH无显著改变。说明吸入布地奈德及福莫特罗联合口服孟鲁司特钠改善患者的缺氧程度，减少酸中毒风险。见表6。

2.5 BODE指数

治疗前，两组BODE指数及其各因子(MMRC、FEV1/Pre、BMI及6MWT)比较，差异均无统计学意义(P＞0.05);治疗10周后，治疗组BODE评分及MMRC明显低于治疗前及对照组，FEV1/Pre、BMI及6MWT明显高于治疗前及对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表7。

表6 两组CVA患者治疗前及治疗10周时血气分析指标(±s)Tab.6 Analysis of blood gas in two groups of CVA patients before and after treatment

表6 两组CVA患者治疗前及治疗10周时血气分析指标(±s)Tab.6 Analysis of blood gas in two groups of CVA patients before and after treatment

(1)与同组治疗前比较，P＜0.05;与对照组治疗10周比较，(2)P＜0.01，(3)P＜0.05

项目 对照组治疗前 治疗10周治疗组治疗前 治疗10周pH 7.31±0.04 7.39±0.05 7.20±0.03 7.43±0.03 PaO2(mmHg) 58.77±6.29 67.30±8.02(1) 59.12±6.07 75.81±7.99(1)(2)PaCO2(mmHg) 60.19±7.18 55.67±6.30(1) 62.37±6.94 51.06±5.28(1)(3)

表7 两组CVA患者治疗前后BODE指数各因子比较(±s)Tab.7 Comparison of factors of BODE index before and after treatment

表7 两组CVA患者治疗前后BODE指数各因子比较(±s)Tab.7 Comparison of factors of BODE index before and after treatment

注:与本组治疗前比较，(1)P＜0.05，与对照组治疗10周比较，(2)P＜0.05，(3)P＜0.01

指标 对照组治疗前 治疗10周治疗组治疗前 治疗10周FEV1/Pre(%) 48.06±9.09 63.32±8.60(1) 48.52±7.93 70.79±8.75(1)(3)BMI(Kg/m2) 21.02±1.09 22.39±1.17 21.11±1.33 24.65±1.07(1)(2)6MWT(m) 214.00±15.00 260.00±12.00(1) 210.00±13.00 307.00±10.00(1)(3)MMRC(级) 2.91±1.09 1.67±0.83(1) 2.75±1.03 1.59±0.68(1)(2)

2.6 治疗组 IL-6、TNF-α 与 FEV1/FVC、BODE 指数相关性分析

将治疗组 IL-6、TNF-α 与 FEV1/FVC、BODE 指数分别进行相关性分析。结果显示，治疗组FEV1/FVC 与 IL-6(r= －0.72，P=0.01)和 TNF-α(r= －0.67，P=0.02)呈负相关;BODE指数与IL-6(r=0.59，P=0.03)和 TNF-α(r=0.74，P=0.01)呈正相关。

3 讨论

CVA的发病原因非常复杂，近年来研究发现，咳嗽变异性哮喘气道炎症介质主要包括:白三烯、组胺、血小板激活因子、前列腺素、趋化因子等［5－6］。白三烯对支气管平滑肌收缩作用是组胺的1 000倍，是乙酰胆碱的1 000～10 000倍，且可增加黏液糖蛋白的分泌，从而加重支气管阻塞，强烈诱发支气管收缩等，加剧哮喘发作［7－8］。

本研究选择布地奈德及福莫特罗联合孟鲁司特钠治疗CVA，孟鲁司特钠是一种选择性半胱氨酸白三烯受体拮抗剂，可对白三烯多肽活性加以抑制，减少支气管痉挛和嗜酸性粒细胞浸润，改善气道高反应性［9－10］。研究表明，持续使用孟鲁司特钠进行治疗，于末次给药24 h后进行运动，结果提示，接受孟鲁司特钠治疗的患者FEV1有明显改善［11］。布地奈德福莫特罗粉吸入剂作用原理主要是通过与支气管的固有细胞直接作用，有效抑制哮喘炎症细胞，改善患者呼吸功能，降低气道的高反应性，增加平滑肌细胞的稳定性，从而减轻哮喘症状［12］。此外，它还可以有效减少体内组胺等过敏活性介质的释放。布地奈德及福莫特罗吸入见效快，药物局部浓度高，对患者造成的不良反应小［13－15］。

本研究中对照组患者在常规治疗的基础上，吸入布地奈德及福莫特罗，治疗组采用布地奈德及福莫特罗与孟鲁司特钠联合用药，可有效预防CVA发作，治疗后疗效显著，患者的FEV1/FVC、PEFR等肺功能指标也都有显著改善。治疗组可通过提高PaO2，降低PaCO2，从而改善患者的缺氧程度，减少酸中毒风险。孟鲁司特钠与布地奈德及福莫特罗联合使用，一方面，布地奈德及福莫特罗能有效抑制炎症介质分泌，缓解支气管痉挛，改善肺功能;另一方面孟鲁司特钠可以弥补布地奈德及福莫特罗抗感染作用的局限性，通过特异性抑制半胱氨酸白三烯受体，减少黏液分泌，减轻气道高反应性，两者协同作用能有效控制咳嗽变异性哮喘的发作与复发［16］。

IL-6和TNF-α可参与多个呼吸系统疾病的病理过程，在感染、炎症等反应中发挥重要的作用。有研究发现IL-6参与了气道炎症患者的全身性炎症反应［17－18］，且患者的痰液及血中 IL-6、TNF-α 明显升高［19］。本研究中随着CVA患者血清IL-6和TNF-α水平的升高，FEV1/FVC呈下降趋势，BODE指数呈上升趋势，血清IL-6、TNF-α水平与FEV1/FVC呈负相关，与BODE指数呈正相关，提示血清IL-6和TNF-α表达水平的升高可反映肺功能的损伤程度和患者的生存质量。

近年来研究发现BODE指数能够较好地预测慢性气道炎症患者的健康状态、急性加重风险及死亡率。随着BODE指数分级增大，合并呼吸衰竭及继发肺部感染人数也呈逐渐增多趋势。同时，呼吸衰竭及肺部感染将加重患者主观不适感，促进全身炎症介质释放，促进病情进展，呈恶性循环状态［20］。本研究中，无论治疗组治疗10周后MMRC、BODE指数均显著降低(P＜0.05)，FEV1/Pre、BMI及6MWT均显著提高(P＜0.05)。提示布地奈德及福莫特罗与孟鲁司特钠联合用药可改善CVA患者肺功能、提高运动耐力、恢复患者体力活动的能力，从而改善患者的生存质量。

综上所述，本研究采用布地奈德及福莫特罗联合孟鲁司特钠治疗变异性哮喘，治疗效果明显优于单用布地奈德及福莫特罗，且肺功能改善较明显。由此可见，孟鲁司特钠和布地奈德及福莫特罗联合用药可有效控制并预防CVA，具有较高的实用性和社会价值，值得推广使用。