艾拉莫德联合来氟米特治疗中、重度老年活动性类风湿性关节炎的效果观察

戴 璐, 宋欣丽, 邱肖明, 张文婷, 施 尧, 廉养杰

(1. 陕西省西安市第五医院 骨质疏松科, 陕西 西安, 710082; 2. 陕西省韩城市人民医院 骨科, 陕西 渭南, 715400)

类风湿性关节炎(RA)属于慢性侵蚀性关节炎，好发于手、腕、足等小关节部位，临床主要表现为病变部位非特异性炎症及关节肿胀，发病多具有对称性，病情易反复。活动期RA病情进展迅速，严重时可累及相应肩、肘等大关节，晚期可引发关节畸变及脱位，甚至导致严重的关节障碍[1-2]。RA发病与滑膜组织中多种免疫细胞紊乱存在明显的关系，炎症细胞因子大量分泌是机体呈现炎症反应状态、引发关节软骨细胞和骨质损伤的关键因素。醋氯芬酸是治疗RA的基础性非甾体抗炎药物。来氟米特属于异唑类免疫调节剂，具有较强的抗增殖活动的功效。艾拉莫德除具有抗炎功效外，还可抑制免疫反应，促进关节损伤修复。本研究在非甾体抗炎药物应用基础上，探讨联合服用来氟米特及艾拉莫德对老年中、重度RA患者细胞因子、骨代谢的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月—2017年12月西安市第五医院骨质疏松科收治的活动性RA老年患者108例，均符合美国风湿病学(ACR)对中、重度RA的界定标准: 肿胀及触痛关节均≥4个，血清C反应蛋白>5 mg/L, 红细胞沉降率>28 mm/h, 类风湿活动指数(DAS 28)≥3.2分，病情活动度达到中、重度[3]。采用计算机随机数字法将患者分为2组，每组54例。对照组男21例，女33例; 年龄60～88岁，平均(72.58±8.61)岁; 病程1.5～8.0年，平均(5.52±2.85)年; 欧洲抗风湿联盟制定的改良DAS (3变量)(DAS 28-3)评分4.52～7.66分，平均(6.38±0.82)分; 中等活动性(DAS 28-3评分>3.2～5.1分) 12例，高等活动性(DAS 28-3评分>5.1分) 42例。观察组男18例，女36例; 年龄60～85岁，平均(72.43±8.69)岁; 病程1.5～7.0年，平均(5.59±2.80)年; DAS 28-3评分4.46～7.61分，平均(6.41±0.80)分; 中等活动性10例，高等活动性44例。2组患者性别、年龄、病程、DAS 28-3评分及活动性分布比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准: 符合活动性RA诊断标准; 年龄≥60岁; 无药物过敏史; 神志清醒，可配合治疗; 本人或家属知情。排除标准: 合并肝脏损害及乙型、丙型肝炎血清学指标阳性者; 合并活动性胃肠疾病者; 合并肾功能不全者; 存在免疫缺陷或未控制的感染性疾病者; 存在骨髓发育不良者; DAS 28-3评分≤3.2分者。

1.2 治疗方法

入选者均接受常规的消炎止痛(醋氯芬酸)、补钙(钙尔奇)及保护胃黏膜(奥美拉唑)等对症治疗。对照组在常规治疗基础上服用来氟米特片(苏州长征-欣凯制药有限公司，国药准字H20000550)治疗，前3 d服用20 mg/次, 2次/d, 此后1次/d。观察组在对照组基础上加服艾拉莫德片(先声药业有限公司，国药准字H20110084), 早、晚饭后服用, 25 mg/次, 2次/d。2组患者均持续用药3个月。

1.3 观察指标

① 比较2组治疗前后DAS 28-3评分、关节肿胀数、压痛数、关节晨僵时间; ② 测定并比较2组治疗前后血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、可溶性髓样细胞触发受体-1(sTREM-1)、红细胞沉降率(ESR)、类风湿因子(RF)、1型胶原氨基末端肽(NTX-1)、β-胶原降解产物(β-CTX)、总I型胶原氨基端延长肽(TPINP)及25羟维生素D[25(OH)D]; ③ 比较2组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 疗效评价

疗效评价分为明显改善、改善、无效3个等级。明显改善: 临床症状、体征明显好转，相关指标改善超过75%; 改善: 临床症状、体征有所好转，相关指标改善超过30%; 无效: 临床症状、体征未发生改变，甚至存在恶化趋势。以明显改善+改善计算总有效率。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 2组患者治疗前后DAS 28-3评分及关节功能指标变化比较

治疗前, 2组DAS 28-3评分、关节肿胀个数、关节压痛个数及关节晨僵时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后, 2组DAS 28-3评分显著降低，关节肿胀个数和关节压痛个数显著减少，关节晨僵时间显著缩短，且观察组DAS 28-3评分及关节功能指标显著优于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 2组血清炎症因子变化比较

治疗前, 2组血清TNF-α、sTREM-1、ESR及RF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后, 2组4项血清炎症因子水平均显著下降，且观察组下降程度较对照组更为显著(P<0.05)。见表2。

表1 2组患者治疗前后DAS 28-3评分及关节功能指标变化比较

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表2 2组血清炎症指标变化比较

TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; sTREM-1: 可溶性髓样细胞触发受体-1; ESR: 红细胞沉降率; RF: 类风湿因子。

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.3 2组骨代谢水平对比

治疗前, 2组骨代谢指标NTX-1、β-CTX、25(OH)D及TPINP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后, 2组骨代谢指标25(OH)D及TPINP表达水平显著增加, NTX-1、β-CTX表达显著减少，且观察组4项骨代谢指标改变较对照组更为显著(P<0.05)。见表3。

表3 2组骨代谢指标变化水平比较

NTX-1: 1型胶原氨基末端肽; β-CTX: β-胶原降解产物; TPINP: 总I型胶原氨基端延长肽; 25(OH)D: 25羟维生素D。

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.4 2组疗效对比

治疗后，观察组明显改善39例，改善12例，无效3例，临床总有效率为94.44%; 对照组明显改善28例，改善15例，无效11例，总有效率为79.63%。观察组总有效率显著低于对照组(P<0.05)。

2.5 2组不良反应比较

2组均未出现严重的不良反应。对照组发生恶心呕吐2例，轻度转氨酶升高1例(采用护肝片后恢复正常)，口腔溃疡1例; 观察组发生恶心呕吐2例，头晕头痛1例。2组不良反应发生例数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

大量研究[4-5]认为, RA发病与机体滑膜组织中免疫细胞功能紊乱具有明显相关性，如细胞数目大量异常增殖会引发T淋巴细胞和B淋细胞浸润，导致白介素6(IL-6)、白介素-23(IL-23)等促炎因子大量分泌，导致机体出现炎症反应，造成关节软骨细胞及骨破坏，临床表现为关节疼痛、畸形，甚至残疾。2012年美国风湿病协会(ACR)[6]、2014年欧洲风湿病防治联合会(EULAR)[7]均明确提出, RA治疗目标主要是控制临床症状及体征，预防关节结构损伤，保持正常的机体功能及社会角色，以及最大限度地提高患者远期生活质量。

醋氯芬酸主要通过抑制环氧合酶-1(COX-1)活性，减少前列腺素的合成，降低神经元Na+通道活性，从而降低患者对痛觉的感知; 同时，其可通过抑制蛋白多糖酶的合成及释放，降低关节软骨细胞和基质的进一步损伤，发挥抗感染、镇痛的功效。艾拉莫德是2011年中国食品药品监督管理局批准可用于治疗RA的药物，可抑制单核细胞合成释放白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)，同时还可通过选择性地抑制环氧合酶-2(COX-2)活性而降低炎症组织中前列腺素和缓激肽的合成。此外，该药物还可调节RA患者体内B淋巴细胞对免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)的表达，促进成骨细胞分化，刺激骨构建，显著缓解活动性RA患者症状。口服型来氟米特为免疫抑制剂，主要作用于细胞分裂周期中的G1早期，可通过抑制肝脏及肠道进行转化，抑制二氢乳清酸脱氧酶活性，减少机体T细胞的增殖，发挥抑制嘧啶合成、阻断DNA合成、抑制机体免疫功能的作用，从而达到缓解RA患者临床症状，降低关节骨膜损伤，改善关节功能。

本研究在非甾体抗炎药物治疗基础上，选择来氟米特与艾拉莫德联合治疗老年活动期RA，结果显示观察组患者DAS 28-3评分显著降低，关节肿胀个数和关节压痛个数显著减少，关节晨僵时间显著缩短。同时，观察组血清TNF-α、sTREM-1、ESR及RF水平下降更为显著，临床总有效率显著提高，提示与醋氯芬酸联合来氟米特联合使用相比，加服艾拉莫德可更好地发挥抵抗RA患者炎症反应的协同功效。髓样细胞触发受体-1(TREM-1)是主要表达于巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞表面的免疫球蛋白受体，主要包括胞外区、跨膜区和胞浆内短尾3个部分，其中胞外区在血清中以可溶性单体形成存在，即sTREM-1，后者为无跨膜结构的分泌性蛋白，由TREM-1降解或TREM-1 mRNA剪接变异翻译或TREM-1胞外区脱落而成。早期研究[8-9]显示, sTREM-1与脓毒血症发生、发展具有一定相关性，可激发机体炎症反应，在感染性疾病诊疗及病情预测方面具有一定的应用价值。研究[10-11]发现，某些自身免疫性疾病患者体内TREM-1及sTREM-1表达亦有增加，提示其与RA发病具有相关性。吴志明等[12]指出, RA患者血清sTREM-1水平参与疾病发生及活动过程，活动期患者表达水平明显高于稳定期者。刘自金等[13]研究显示，活动期RA患者sTREM-1水平与反映疾病活动性的ESR、CRP水平呈正相关性，进一步表明其参与RA发病及活动过程，可作为疾病诊断及预后评价的良好指标。

骨破坏是RA病情进展中造成机体功能障碍的主要原因，主要是成骨受抑制与破骨加强。研究[14-17]显示, RA患者炎症部位骨质的矿化能力下降，成骨细胞功能受到严重影响，导致骨重建推迟延缓，最终导致疾病反复发作，甚至导致患者残疾。研究[18-20]显示, NTX-1 与CRP水平呈正相关，提示其可作为判断RA患者活动性的指标。本研究中，观察组血清25(OH)D及TPINP表达水平显著增加，提示艾拉莫德与来氟米特联合使用可更好地促进病变关节部位的骨形成，而作为反映骨吸收与转移指标的NTX-1、β-CTX表达显著减少，表明二者联合使用具有更好的拮抗RA骨破坏的作用。

综上所述，在常规非甾体抗炎药物治疗基础上，联合艾拉莫德、来氟米特治疗老年活动期RA可更好地发挥抗感染、调节免疫功能的协同功效，且安全性较高。