稀土钆在生物医学中的应用

王珅君, 李亚萍, 田启威

(上海师范大学 化学与材料科学学院,上海 200234)

0 引 言

稀土元素由于在4f轨道上的电子分布不同,使其最外层未成对的电子以及电子诱导能力的差异显著,导致其物理和化学性能有着明显的差异[1].钆(Gd)作为镧系(Ln)主族元素的重要组成一员,4f轨道上含有7个未成对的电子,有优异的光、电、磁特性以及配位能力强的特点,因此被广泛应用在生物医学领域[2].金属Gd在生物医学领域中应用较早,也是较广泛的磁共振影像(MRI)造影剂.由于Gd最外层单电子较多,磁学性能优异,具有非常好的阳性MRI造影效果,目前已经被临床广泛使用[3].

由于Gd具有丰富的物理化学性质,其在生物医学领域的其他用途也被广泛地开发出来.Gd的化合物是一种非常好的上转换发光材料基质,通过对掺杂离子的调控,实现优异的上转换发光性能,可用于荧光成像,用来观测病变组织和正常组织的差异,迅速灵敏地检测出病变部位,所以Gd还可以作为荧光造影剂应用在光学成像领域[4].随着对Gd进一步研究,研究人员发现Gd除了具有影像光能之外,其优异的理化性能还可以用于杀菌和疾病治疗.通过将不同的无机金属离子掺杂到Gd的基质材料中,得到Gd的复合材料,该复合材料具有很好的抑菌的效果,可以作为抗菌材料[5].另外,Gd还可以像金(Au)、铋(Bi)等元素一样能有效地衰减射线,可以作为放射增敏试剂,用于肿瘤的放射增敏治疗[6].

由于Gd丰富的物理化学性能,使其在生物医学领域中的应用也越来越广泛.因此,综述该类材料在生物医学中的研究进展,能为其进一步拓展应用、开展研究以及深入理解应用价值提供借鉴.

1 Gd在生物医学领域中的应用

1.1 Gd的MRI造影

MRI之所以在医学领域能够广泛使用,是因为它在时间和空间上都具有极高的分辨率,并且不具有侵入性,所以MRI可以一次性地提供组织功能和病变位置,大大增强了诊断的敏感性、准确性和特异性[5],这也是传统的X射线成像和CT成像所不具备的优势[7].由于MRI是利用氢质子成像,导致其对软组织的成像效果较差.为了提高MRI在肿瘤等组织病变上的造影效果,需要注入外源性造影剂,通过外源性造影剂对病灶部位的局部氢质子进行干扰,实现对软组织病变部位的造影.Gd的MRI造影剂是一类使用比较广泛的外源性MRI造影剂[8].

由于Gd3+对人体的肝脏功能具有很大的影响,不能直接使用Gd3+进行MRI造影.目前应用较多的Gd的造影剂主要包括两类:一类是Gd的配合物,如二乙烯三胺五乙酸钆(GD-DPTA)[9];另外一类是Gd的无机纳米材料,如氧化钆(Gd2O3)[10].其中,Gd-DPTA这种小分子配合物最为常见,应用最为广泛,也是目前已经商用的MRI造影剂[9].由于Gd-DPTA具有优异的MRI效果,经静脉注射后,可以使全身各种有血供的组织出现不同的强化程度,呈现不同的造影效果[11].另外,由于淋巴结的病变部位以及周围的坏死组织对Gd-DPTA的滞留效果不同,其对淋巴结的早期、环状以及中央坏死等区域具有不同的MRI造影效果,可以用于转移性淋巴结的检测.

相对于小分子配合物,无机纳米材料具有更长的血液循环时间,通过增强的肿瘤渗透作用,可以使其更久地滞留在肿瘤组织内.因此,Gd的无机纳米材料MRI造影剂具有更好的肿瘤造影效果[12].ZHANG等[13]制备了一系列Gd的无机纳米材料,并研究了其在肿瘤造影中的应用.他们首先制备了氧化石墨烯担载了五氟钆钡纳米材料(GO/BaGdF5)(GO为氧化石墨烯),然后利用乳腺癌肿瘤模型,探究了该类材料在肿瘤造影中的应用.该材料经静脉注射24 h后,和其他正常组织部位相比,在肿瘤部位出现了明显的亮色,同时信号值相对于注射前增加了3倍多,因此可以说明该类材料对肿瘤具有明显的造影效果,可以用于肿瘤的诊断,如图1所示.

图1 肿瘤MRI造影效果.(a) 乳腺癌肿瘤小鼠静脉注射GO/BaGdF5后不同时间点的MRI造影效果;(b) 对应的信号值[13]

1.2 Gd的荧光成像

稀土元素独特的电子能级结构,使其具有丰富的荧光性能[1-2].Gd作为一种重要的基质材料,通过掺杂不同的稀土离子,可以实现不同的发光性能.根据不同的发光机制,Gd基质发光材料可以分为两种,一种是下转换发光材料[14],另一种是上转换发光材料[15].由于它们的发光机制不同,其应用领域也有很大的差别.

下转换发光材料是指利用高能量激光激发,发射低能量光的稀土材料.Gd的下转换发光材料主要是以掺杂Ho3+,Nb+,Tb2+等离子为主的材料,如Ho3+掺杂的NaGdF4(NaGdF4∶Ho3+)[16].该类材料的激发波长通常是458 nm,发射波长则为533 nm.由于该类材料具有很好的稳定性,通常被用于细胞的荧光成像.如DENG 等[17]首先制备了Ho3+掺杂的六方相NaGdF4,其动力学粒径为30 nm,形貌均一.随后将具有靶向脑胶质瘤作用的氯毒素(CTX)修饰到合成的NaGdF4∶Ho3+(CTX-NaGdF4∶Ho3+),研究了其对脑胶质瘤的荧光成像影响,如图2所示.经脑胶质瘤细胞和CTX-NaGdF4∶Ho3+孵育以后呈现出明显的绿色荧光,说明该材料可以用于细胞的荧光成像.尽管下转换发光材料具有很好的细胞荧光标记功能,但是很难用于活体的荧光成像,主要是因为使用的高能量激发光源不但可以使生物体本身产生很强的背景荧光,而且其穿透深度也受到了很大的限制.

图2 脑胶质瘤细胞和CTX-NaGdF4∶Ho3+孵育后的荧光成像[18]

相对于下转换发光材料,上转换发光材料是利用低能量的近红外激光,如980 nm激光作为激发光源,具有穿透能量强和生物背景荧光弱等优点[18].因此,上转换发光材料广泛应用于活体的荧光成像.Gd基质的上转换发光材料主要是以Yb离子为敏化剂,掺杂有Er离子的NaGdF4材料(NaGdF4∶Yb,Er).LIU等[19]首先合成了粒径均一的NaGdF4∶Yb,Er纳米材料,该材料在980 nm激光激发下,能发射很强的541 nm绿光.随后通过修饰具有靶向肿瘤的单克隆抗体(mAb,Erbitu),实现了对肿瘤的靶向性成像.相对于注射非靶向材料和抗体封闭组的小鼠,靶向性材料的小鼠呈现了非常明显的绿色荧光,而且几乎没有生物背景荧光的干扰,进一步表明基于Gd的近红外上转换发光材料具有很好的活体肿瘤造影效果,如图3所示.

1.3 Gd的抗菌作用

由于抗菌材料在各个方面都具有重要用途,对抗菌材料的机制研究也越来越深入.其中,抑菌、杀菌效果最强的是无机金属离子抗菌材料.金属离子杀菌原理通常是吸附、接触反应来破坏菌种繁殖,以此来达到杀菌、抑菌的目的[20].常见的金属离子杀菌能力较强的是Ag+和Zn2+,但是Ag+容易变色并且成本高,无法大规模使用.虽然Zn2+不易变色并且成本较低,但是Zn2+的吸附能力不高,无法达到很好的杀菌效果.因此,将金属离子掺杂到其他具有高吸附性能的基质材料中,可以解决这一问题.如张彬等[5]研究发现将Zn2+掺杂到稀土Gd纳米材料中,可以极大地提高锌型抗菌材料的性能.改性后的材料

图3 注射不同材料的肿瘤小鼠的上转换荧光成像[19]

不但稳定性大辐提高,并且可极大地提高吸收截面,所以Gd基质材料的引入可以有效提高锌型抗菌材料的杀菌、抑菌性能.由此,稀土Gd材料对无机金属离子杀菌材料的杀菌能力起到了促进作用,锌-钆型材料也成了生物医药领域的首选杀菌材料.

1.4 放射增敏的抗肿瘤作用

放射治疗是目前临床应用较多的一种肿瘤治疗手段.但是生物组织对射线的衰减相对较弱,极大地降低了放射治疗的效果[23].因此,提高射线的衰减效率能有效地提高放射治疗的效果.放射增敏指为增强射线对肿瘤细胞的杀伤效应,提高肿瘤的控制率和治愈率,应用一些药物或物理等方法来提高肿瘤细胞对射线敏感性的过程.其中,利用放射增敏试剂是一种常见的方法.放射增敏剂是一种化学或药物制剂,当与放射治疗同时应用时,可以改变肿瘤细胞对放射的反应性,从而增加对肿瘤细胞的杀伤效应[24].稀土元素由于能够有效地衰减射线,被广泛用于肿瘤的放射增敏剂[25].

放射治疗主要是通过射线照射产生高ROS来杀死癌细胞.因此,在低剂量的射线照射下,尽可能多地产生ROS,是提高放射治疗的一种有效方法.CHEN等[26]提出了一种Gd掺杂的TiO2纳米材料[TiO2(Gd)],通过修饰羧丁基三苯基溴化膦(TPP)靶向单元,使得该材料能有效地靶向线粒体,如图5所示.其中,Control为对照组,TiO2(Gd)-TPP为靶向材料组对照组,X-Ray为X-射线对照组,TiO2(Gd)+X-Ray为没有靶向的材料加射线对照组,TiO2(Gd)-TPP+X-Ray为靶向性材料加射线的治疗组.在X射线照射下,该材料能在线粒体内触发ROS的多米诺骨牌效应,使得ROS在线粒体内大量富集,进而引起细胞的凋亡.经TiO2(Gd)敏化以后,X射线对细胞的杀伤作用明显提高,肿瘤小鼠治愈效果明显提高,并且没有明显的副作用.和治愈组相比,其他各组的肿瘤体积变化均表现出了明显的差异性.

图5 肿瘤治疗效果.(a) 各组肿瘤小鼠治疗前后对比;(b) 小鼠体重在治疗期间的变化曲线;(c) 肿瘤体积在治疗期间的变化曲线(*越多,差异越明显)[26]

2 总结和展望

Gd作为一种重要的稀土元素,由于独特的电子结构,使其具有丰富的物理化学性质,在生物医药领域有着广泛的用途.目前,Gd在生物医药领域的主要用途有MRI造影剂、荧光造影剂、抗菌材料以及肿瘤的放射增敏治疗.尽管该类材料的用途较为广泛,但是还存在着一些隐患,如Gd3+的生物毒性.因此,为了使得该类材料更好地应用在生物医学领域,需要开发高性能的试剂,降低试剂的使用量,进而减少生物安全隐患.随着试剂不断深入研究,更加安全的Gd类材料将会在生物医学领域有着更加广阔的应用前景.