石墨烯/无机纳米粒子复合材料的制备及其在生物医学领域的应用

魏凤远, 吴惠霞

(上海师范大学 化学与材料科学学院,上海 200234)

0 引 言

石墨烯是一种由碳原子以sp2杂化轨道组成的六角型呈蜂巢晶格的二维碳纳米材料.由于这种结构,石墨烯得以具有优异的光电性能和机械性能、高的比表面积、良好的化学稳定性以及独特的平面结构等诸多优点.为了更好地利用石墨烯的这些特性,研究者采用了多种方法制备石墨烯.随着低成本可化学修饰石墨烯的出现,人们可以更好地利用其特性制备出不同功能的石墨烯基复合材料.石墨烯基复合材料引起了人们越来越多的关注,石墨烯/无机纳米粒子复合材料是石墨烯基复合材料应用领域中的重要研究方向,其在电子器件、生物材料、传感材料和催化剂等领域展现出了优良性能,具有广阔的应用前景[1].石墨烯/无机纳米粒子复合材料的结构特别具有吸引力,无机纳米粒子的存在可以使石墨烯片层间距增加到几个纳米,从而大大减小石墨烯片层之间的相互作用,使单层石墨烯的性质得以保留.另一方面,石墨烯/无机纳米粒子复合材料可以保持石墨烯和无机纳米粒子的固有特性,并且可以产生新的协同效应使其具有了广泛的生物应用价值[2].本文作者主要介绍了石墨烯/无机纳米粒子复合材料的制备方法及其在生物医学领域的应用.

1 石墨烯/无机纳米粒子复合材料的制备方法

无机纳米粒子的插入可减小石墨烯片层间的相互作用,而石墨烯与特定纳米粒子相结合,使该类复合材料在催化剂、生物传感和组织工程等领域具有广泛的应用前景.目前研究的无机纳米粒子主要包括金属纳米粒子:Au[3],Ag[4],Pd[5],Pt[6],Ni[7-8],Cu[9];金属氧化物纳米粒子:TiO2[10],ZnO[11-12],SnO2[13],MnOx[14],Fe3O4[15],CuO[16];硫化物纳米粒子:CdS[17],CoS[18];含稀土元素纳米粒子:Y[19],La[20-21],Ce[22],Sm[23],Eu[24],Gd[25]等.

目前制备石墨烯/无机纳米粒子复合材料的方法主要有化学还原法、水热法、电化学沉积法和溶胶-凝胶法.

1.1 化学还原法

化学还原法是目前制备石墨烯基金属纳米材料较常用的方法.使用乙二醇、柠檬酸钠和硼氢化钠等化学试剂还原金属盐(如HAuCl4,AgNO3和K2PtCl4).利用该方法制备还原氧化石墨烯(RGO)-金属纳米粒子复合材料,可以保持石墨烯优异的电学性能.此外,通过控制氧化石墨烯(GO)和RGO表面含氧基团的密度,可以很容易地调整复合材料上形成的纳米颗粒的密度.

例如,CHEN等[26]以硼氢化钾为还原剂,采用原位化学还原GO和Cu2+的混合物,制备了一种新型石墨烯-铜纳米复合材料.将其与石蜡油混合,填充在熔融毛细管的一端,制备用于检测碳水化合物的微盘电极.

1.2 水热法

图1 将锐钛矿型TiO2与RGO结合形成RGO/TiO2纳米复合材料的示意图

水热法是一种可在高温固定体积下产生高压从而制备无机纳米复合材料的简单方法.水热法也常用于制备结晶度高、粒径分布窄的无机纳米颗粒.此外,这种方法可以在石墨烯上形成纳米颗粒,无需经过退火和煅烧.石墨烯/金属氧化物纳米颗粒复合材料(如ZnO,TiO2,Fe3O4,SnO2等)是迄今为止使用水热法合成的最常见的杂化材料.具体而言,金属氧化物纳米颗粒可以为石墨烯/金属氧化物纳米颗粒提供许多优点,例如更高的电容,这取决于纳米颗粒的结构、尺寸和结晶度,同时抑制石墨烯的团聚和重堆积.

例如,GU等[27]采用一步溶剂热法合成了RGO负载的锐钛矿型TiO2纳米片,如图1所示.在溶剂热步骤中,GO被还原为RGO,随后,在RGO纳米片的表面原位生长锐钛矿TiO2.与纯TiO2相比,RGO/TiO2杂化纳米复合材料通过界面相互作用将TiO2有效的光诱导电子转移到RGO受体,提高了光活性.诱捕试验表明,约22%(摩尔分数)染料分子的氧化通过与羟自由基(·OH)的反应进行,其余78%(摩尔分数)通过与孔的直接相互作用发生.TiO2晶体中的空穴是RGO/TiO2复合物光催化性能增强的主要原因.

PERERA等[28]采用碱性水热法制备了TiO2纳米管/还原氧化石墨烯复合材料(RGO-TNT).这是通过使用市售的TiO2纳米粒子修饰GO层,然后进行水热合成来实现的,在RGO表面上将TiO2纳米粒子转化为小直径(9 nm)的TiO2纳米管(TNT).复合材料中RGO与TNT的比例对光催化活性有显著影响.RGO-TNT复合材料中RGO含量越高,光催化活性越低.含10%(质量分数)RGO的复合材料表现出最高的光催化活性,其光催化效率比纯TNT提高了3倍.

1.3 电化学沉积法

电化学沉积是一种简单、快速、绿色的技术,可用于形成石墨烯-纳米颗粒复合材料,同时防止合成材料的污染.此外,它成本低,易于微型化和自动化,并且具有高度的稳定性和可重复性.因此,利用电化学沉积,通过简单地改变电化学沉积条件,可以精确地控制沉积的纳米粒子的大小和形状.在典型的电化学沉积实验中,有3个步骤:1) 将石墨烯片组装到电极上;2) 将石墨烯涂层电极浸入含有金属前体的电解溶液中;3) 施加电位.

POPESCU等[29]首次报道了化学镀镍在单层石墨烯上形成欧姆接触的可能性.为了减小石墨烯的接触电阻,他们使用了一个统计模型来提高金属纯度和表面粗糙度,通过控制镍浴参数(pH值和温度)来控制沉积膜的覆盖率.

WU等[30]在循环伏安法、塔菲尔图和计时电流法的基础上,系统研究了Cu在RGO电极上电化学沉积的成核机理.实验结果表明,通过电解液浓度、沉积电位、溶液pH值、背景电解液的存在等实验参数可以确定成核机理.他们还利用扫描电子显微镜(SEM)研究了铜在RGO电极上的成核和生长.

1.4 溶胶-凝胶法

溶胶-凝胶法是制备金属氧化物结构材料和薄膜涂层材料非常有效的一种方法,其以金属醇盐或金属氯化物作为前驱体进行一系列的水解和缩聚反应.此方法已成功制备石墨烯/TiO2,SnO2,SiO2纳米复合材料.

LI等[31]报道了一个使用环氧化物引发凝胶化的方法合成石墨烯/SnO2干凝胶杂化材料.合成的杂化材料(质量分数为19%的石墨烯/SnO2干凝胶)作为阳极材料,具有高的比容量、稳定的循环性和良好的电化学性能.

LI等[10]开发了一种简单的溶胶-凝胶法,基于精确的分离和调控纳米颗粒的成核、生长、锚定和结晶以及GO的还原,能够在石墨烯上生成超分散的TiO2纳米粒子,具有良好的可控性.所得杂化材料具有超分散的锐钛矿纳米粒子(5 nm)、超薄的厚度(≤3层)、高的比表面积(229 m2·g-1),它的高比热容量是机械混合复合材料的2倍,展示了很好的应用潜力.

2 石墨烯/无机纳米粒子复合材料在生物医学领域的应用

研究表明,石墨烯因其非凡的性能而在生物医学领域具有巨大的潜力[2].最初的尝试集中在使用悬浮石墨烯进行药物输送和生物成像方面,而最近的工作证明了石墨烯/无机纳米粒子复合材料在组织工程、生物传感方面也具有很好的应用前景.石墨烯/无机纳米粒子复合材料在生物医学中的应用主要有以下几个方面.

2.1 生物成像

理解复杂的生物系统需要了解活细胞中的各个组成部分,它们是如何形成的,如何组织的,如何相互作用的,以及如何组合以提供结构和功能的.对活细胞、组织和整个生物体内的这些不同过程进行可视化和评估,无疑需要发展先进的生物成像技术.除了更好地了解正常的生物过程是如何发生的,生物成像甚至可以监测由癌症和疾病引起的异常过程,显示了其在医学上的重要性.在最基本的层面上,生物成像包含了使用专门的成像探针在活细胞或动物中实现可视化生物过程的技术.然而,由于临床应用受到灵敏度、特异性和靶向性差的限制,需要不断开发更先进的生物成像探针技术和成像方式.为此,石墨烯/无机纳米粒子复合材料显示出作为下一代成像探针的巨大前景.

BI等[32]提出了一种简便的方法,将超微粒ZnFe2O4纳米粒子和上转换发光纳米颗粒(UCNP)固定在GO纳米片上(GO/ZnFe2O4/UCNPS,简称GZUC),然后修饰聚乙二醇(PEG),制得GZUC-PEG,如图2所示.为了解决穿透问题,他们引入Tm3+掺杂的UCNP,将高穿透近红外光转换成紫外/可见(UV/VIS)光子来激活光动力学过程.在该系统中,通过近红外激光照射实现了GO和ZnFe2O4的双重光疗.结合基于Fenton反应的光动力疗法(PDT),ZnFe2O4纳米粒子与肿瘤微环境中过量的H2O2反应产生毒性羟自由基(·OH),达到了优异的抗癌效果.此外,由于其固有的特性,还获得了包括上转换发光、计算机断层成像、磁共振成像(MRI)和光声断层成像在内的四模式成像,从而成功地实现了诊断性治疗.

图2 PEG修饰的GZUC(GZUC-PEG)合成示意图和相关表征数据.(a)GZUC-PEG合成的示意图;(b)GZUC的X射线衍射(XRD)图以及ZnFe2O4和NaGdF4的标准卡片;(c)GO纳米片的原子力显微镜(AFM)图像;(d)GO纳米片沿两条蓝线的高度轮廓图;(e)透射电子显微镜(TEM)图;(f)GO/ZnFe2O4和(g)GZUC-PEG的TEM图

ZHAO等[33]在GO-3D超分子结构中引入各向异性等离子体纳米颗粒作为插层,可以提供共价结合位点,同时赋予GO从紫外到近红外的可调谐光学性质.精确设计质粒的特定双位点突变有利于提供有组织的共组装,而不是随机的GO网络,这有助于提供用于追踪癌细胞的连续可分辨增强拉曼成像.亚微米3D超分子共组装体通过渗透到细胞核,展现了对癌细胞较好的细胞核治疗潜力.

LIU等[34]利用超声触发界面组装技术制备磁性Janus两亲性纳米颗粒(MJANPs),用于癌症治疗.其中,生物相容性十八胺用作分子连接剂,介导疏水性和亲水性纳米粒子在油水界面上的相互作用.所获得的嵌合体Fe3O4纳米颗粒-氧化石墨烯(CCIO -GO)MJANPs具有优异的磁加热效率和横向弛豫率(T2),比商用超顺磁性氧化铁分别高64倍和4倍.该方法适用于各种尺寸的纳米颗粒(5～100 nm)、形貌(球体、环、盘和棒)和成分(金属氧化物、贵金属和半导体化合物等).他们利用荷瘤小鼠模型的体内治疗应用进一步证明了这些MJANPs在高分辨率多模态成像和高效癌症治疗中的有效性.

ZHANG等[35]采用可控Pt种子介导的方法制备GO/Au纳米颗粒(AuNP)杂化体,并在叶酸(FA)共价结合后制备GO/AuNP/FA杂化体.利用这类杂化物实现了叶酸受体(FR)阳性HeLa细胞的选择性标记和拉曼成像.在该系统中,FA作为靶向剂,AuNPs作为表面增强拉曼散射基材,GO既支撑修饰了FA的Au纳米粒子,又具有拉曼探针的作用.他们的这项研究进一步扩展了GO作为多功能平台在生物成像和其他生物医学过程中的应用.

本课题组[36]在聚乙二醇(PEG)存在下,采用溶剂热法,将BaGdF5纳米粒子牢固地原位生长在GO纳米片的表面上,形成GO/BaGdF5/PEG纳米复合材料.所得到的GO/BaGdF5/PEG显示出低细胞毒性、T1加权磁共振(MR)(T1为纵向弛豫)对比效应和比碘海醇更好的X射线衰减特性,这使得体内肿瘤模型的有效双模态MR和X射线计算机断层扫描(CT)成像成为可能.GO/BaGdF5/PEG增强的近红外吸收、良好的光热稳定性和有效的肿瘤被动靶向性,使其在体内经静脉注射GO/BaGdF5/PEG和808 nm激光照射(0.5 W·cm-2)后获得高效的肿瘤光热消融.组织学和生化分析数据显示,GO/BaGdF5/PEG在小鼠治疗后没有明显的毒性.这些结果表明GO/BaGdF5/PEG在肿瘤的MR/CT双重成像和光热治疗中具有潜在的应用价值,如图3所示.

图3 使用GO/BaGdF5/PEG纳米复合材料进行MR/CT成像和近红外光热治疗的示意图

本课题组[37]采用溶剂热法在聚乙烯吡咯烷酮(PVP)存在下,在GO上直接沉积Bi2Se3纳米粒子.所得到的GO/Bi2Se3/PVP纳米复合材料显示出低的体外细胞毒性、可忽略的溶血活性和很小的体内毒性.GO/Bi2Se3/PVP纳米复合材料可以作为一种高效的双模式对比剂同时增强CT成像和光声成像.该纳米复合材料在808 nm激光照射下对肿瘤细胞具有显著的光热损伤作用.在瘤内或静脉注射纳米复合物,用808 nm激光照射后,成功地实现了肿瘤的不可逆光热消融.所有的研究结果都表明,GO/Bi2Se3/PVP纳米复合材料有望成为一种有效的肿瘤治疗应用的纳米平台.

2.2 生物传感

石墨烯/无机纳米粒子复合材料特别适合于生物传感应用.石墨烯具有许多独特且有利的物理化学性质,包括高的比表面积、优异的电学性质、高的机械强度、有利的光学性质(例如透明且能熄灭荧光),并且相对容易功能化和大规模生产.因此,研究者们在利用这种材料开发生物传感器方面投入了大量的精力.此外,由于纳米粒子可以为这类应用提供极高的灵敏度,石墨烯/无机纳米粒子复合材料也应用到了生物传感领域.由于纳米颗粒的直径(例如1～100 nm),这些纳米材料可以显示出独特的物理和化学特性(例如量子尺寸效应、表面效应和宏观量子隧道效应).因此,纳米颗粒可以通过放大获得的信号以及增加分析物结合的可用表面积来增强可实现的灵敏度.石墨烯与纳米颗粒的结合可以增加可用于分析物结合的表面积,并提高其导电性和电子迁移率,从而提高检测的灵敏度和选择性.

例如,ZENG等[38]合成了纳米氧化石墨烯(NGO)包覆的银纳米颗粒(Ag@NGO),它被用作高效表面增强拉曼散射(SERS)衬底,具有不含表面活性剂的表面以及GO外壳具有惰性保护作用的优点.Ag@NGO纳米颗粒具有良好的SERS传感能力,可作为生物相容性纳米探针用于细胞内生物传感.阿霉素(DOX,一种典型的抗癌药物)与GO之间的π-π相互作用也促进了DOX被负载到Ag@NGO纳米粒子上.因此,Ag@NGO作为一个集SERS生物传感和药物传递功能于一体的治疗平台具有巨大的潜力.

YU等[39]开发了一种灵敏的电化学生物传感器用于内毒素检测.内毒素是来源于革兰氏阴性菌外膜的一种高毒性刺激物.肽首先被设计为内毒素的特异性识别元件.然后利用GO和DNA修饰的金纳米粒子来增强电化学信号,如图4所示.该方法分析性能优良,检测限低至0.001 eu·mL-1,已成功应用于复杂生物样品中的内毒素检测,具有潜在的应用价值.

图4 用于检测内毒素的电化学生物传感器图解

2.3 药物和基因的传递

将小分子药物和生物大分子(如蛋白质、肽、基因)输送到特定组织是医学的一个基本途径.与传统的口服或静脉注射方法相比,最近医学界在提高生物利用度,实现靶向给药,更有效地负载药物/生物分子以及保护药物/生物分子不受酶降解方面作出了重大努力.基于纳米材料的给药平台使药物给药系统发生了革命性的变化,在有效给药和成像角度都带来了好处.自2004年发现石墨烯以来,由于石墨烯具有高比表面积和独特的复合物形成方式,包括π-π堆积、静电相互作用和疏水相互作用,人们对石墨烯纳米材料用于药物/基因的传输越来越感兴趣[40].石墨烯/无机纳米粒子复合材料已经被应用于提高其在体外癌细胞检测和体内化疗中的实用性.

图5 用于控制药物输送和光热化学疗法的CuS·DOX/GO纳米复合材料的制造示意图

例如,HAN等[41]构建了一种新型的核-壳纳米结构、空心硫化铜(CuS)纳米微球、DOX/GO的纳米复合材料CuS·DOX/GO,用于控制药物的释放和提高光热化疗效果,如图5所示.CuS·DOX/GO纳米复合材料是通过使用双光热剂来配置的,其中,空心CuS纳米颗粒作为DOX的递送载体,聚乙二醇化氧化石墨烯(GO/PEG)纳米片外壳防止药物泄漏.DOX可以有效地装载到中空的CuS纳米颗粒上,随后DOX以pH和近红外光依赖的方式从CuS·DOX/GO纳米复合材料中释放.此外,两种光热剂的结合明显改善了系统的光热性能.最终,基于该系统光疗和化疗的结合取得了更高的HeLa细胞杀伤效应.

ZHANG等[42]通过将GO与聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)基质混合,制备了具有多刺激性能的光热纳米凝胶.在GO片之间插入单体,然后原位聚合以促进GO在乳化PNIPAM纳米滴内的剥离,然后使用含二硫化物的交联剂固定.与天然GO相比,所得纳米凝胶具有显著的胶体稳定性和生物相容性.在模拟酸性/可还原性实体瘤和细胞内微环境的条件下,能有效地包裹抗癌药物并加速其释放.通过远程光热处理可以进一步增强药物的传递.局部光热效应在肿瘤组织或癌细胞内进行协同抗癌治疗.

WANG等[43]提出了一个可行的方法来制备多功能复合薄膜,将纳米尺度的填料引入聚合物基质.特别地,由于异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)作为偶联剂,GO表面上的羟基、羧基和银包覆的氧化锌(ZnO)纳米颗粒(Ag/ZnO)表面上的羟基被共价接枝,形成GO-IPDI- Ag/ZnO(AgO).将制备的AgO引入羟丙基纤维素(HPC)基体中,通过溶液共混形成AgO@HPC纳米复合膜.AgO@HPC纳米复合薄膜具有良好的机械性能、抗紫外性能和抗菌性能.体内实验结果表明,AgO@HPC释放的Ag+和Zn2+刺激机体免疫功能产生大量白细胞和中性粒细胞,从而产生协同抗菌作用,加速创面愈合.这种新型AgO@HP纳米复合膜具有良好的机械性能、抗紫外线性能和抗菌性能,有望成为抗菌包装、生物创面敷料等的候选材料.此外,局部给药减少了改变机体免疫系统和器官毒性的可能性,大大增加了安全性.

本课题组[44]通过乙炔丙酸锰(Ⅱ)和乙酰丙酮铁(Ⅲ)在三乙二醇中的热分解,在GO上沉积了超顺磁性锰铁氧体(MnFe2O4)纳米颗粒.所得到的GO/MnFe2O4纳米杂化物表现出良好的生物相容性.体内外MRI实验表明,GO/MnFe2O4纳米杂化材料可以作为一种有效的T2对比剂.GO/MnFe2O4纳米杂化材料在近红外区域具有很强的光吸收和良好的光热稳定性,从而实现了对癌细胞的高效光热消融.GO/MnFe2O4纳米杂化物可通过π-π共轭效应进一步负载DOX进行化疗.GO/MnFe2O4中DOX的释放受pH值的影响很大,近红外激光也可以触发DOX的释放.在近红外光照射下,GO/MnFe2O4/DOX复合材料增强了对肿瘤细胞的杀伤作用,表明该纳米复合材料可以同时进行DOX化疗和光热治疗,具有协同效应.

本课题组[45]在存在PEG的高温三甘醇介质中原位生长MnWO4纳米颗粒到GO表面上,开发了一种基于GO和MnWO4的多功能诊疗纳米平台,如图6所示.与GO和MnWO4/PEG相比,制备的GO/MnWO4/PEG纳米复合材料的近红外吸光度显著提高,光热转换能力增强,光声成像性能良好.值得注意的是,GO/MnWO4/PEG的T1明显高于普通的锰(Ⅱ)基T1试剂.体内磁共振和光声成像(PAI)显示GO/MnWO4/PEG可以作为一种有效的双模式造影剂引导肿瘤的治疗.GO/MnWO4/PEG在非共价力作用下对抗癌药物盐酸DOX具有很高的载药量,且在较低的pH值和外界近红外光照射下可触发药物释放.在静脉注射GO/MnWO4/PEG/DOX后,对异种移植瘤4T1模型进行了有效的光热联合化疗,取得了良好的疗效,且体内治疗未见明显毒副作用.

图6 用于磁共振成像和光声成像(MRI/PAI)和光热化学疗法的GO/MnWO4/PEG纳米复合材料的示意图

2.4 组织工程

石墨烯/无机纳米粒子复合材料已经被广泛应用于无骨植入物或支架的复合材料中,以提高骨组织修复和再生的繁殖率,因为它们可以增强细胞的黏附、增殖和成骨细胞的分化.

例如,SUMATHRA等[46]报道了顺铂(CDDP)负载的GO/羟基磷灰石(HAP)/壳聚糖(CS)复合物(GO/HAP/CS-3/CDDP),以增强成骨细胞的生长,并防止骨肉瘤细胞的发育.GO/HAP/CS-3/CDDP复合材料具有花状形态,其中的CDDP能够被可控释放.与GO/HAP/CS-3相比,GO/HAP/CS-3/CDDP纳米复合材料使MG63成骨样细胞显示出更高的生存能力,而对A549癌细胞具有更高的细胞毒性.合成的复合物对成骨细胞样细胞的碱性磷酸酶活性显示出增强的增殖、黏附和骨诱导作用.研究结果表明,负载CDDP的GO/HAP/CS-3纳米复合材料作为骨组织替代物在骨癌治疗中具有广阔的应用前景.

YAN等[47]将Fe3O4/GO纳米复合材料掺入α-磷酸三钙/硫酸钙(α-TCP/CS)双相骨水泥中,制备了可注射的磁性骨水泥(α-TCP/CS/Fe3O4/GO,简称αCFG),αCFG可应用于骨肿瘤微创手术.通过改变Fe3O4/GO纳米复合材料的含量和磁场参数,可以很好地调节αCFG骨水泥的磁热性能.经检测,10%(质量分数)Fe3O4/GO(αC-10FG)的骨水泥是最稳定的,具有优异的磁热性能.αCFG骨水泥不仅能促进骨再生,而且能增强肿瘤的治疗效果.这种多功能骨水泥有望为肿瘤性骨破坏的微创治疗提供一种有前途的临床策略.

3 总结与展望

石墨烯是一种迷人的材料,在过去的十多年里,它引起了科学界越来越多的兴趣.由于石墨烯的特殊性质和良好生物相容性,它在生物医学领域也具有广泛的应用前景.在过去的几年中,人们不断探索和研制基于石墨烯的新材料,导致了石墨烯-纳米颗粒杂化结构的出现.这种结构将纳米材料/纳米技术的优点与石墨烯的特性结合起来,产生协同效应.

尽管石墨烯/无机纳米粒子复合材料的未来前景非常光明,但以低成本和高产量的方式合成具有可控尺寸、形状和缺陷的石墨烯及其衍生物的能力,以及控制各种结合纳米颗粒的尺寸、组成、形态和结晶度的能力,仍然是制约石墨烯/无机纳米粒子复合材料发展的关键问题.此外,虽然在实现对组装在石墨烯及其衍生物上的纳米颗粒的密度和特定排列的精确度控制方面取得了较好的研究进展,但是,还需要进行大量研究来评估这种材料在体内的毒性和生物分布,以及纳米复合材料的靶向性,以提高治疗效果和减少体内毒性.总之,石墨烯/无机纳米粒子复合材料仍处于起步阶段,在实现其最大潜力之前,必须解决一些具有挑战性的问题.随着科学研究的深入,石墨烯/无机纳米粒子复合材料在生物医学领域中的应用将更为广泛,而这类复合材料的高质量和大规模制造将使其成本最小化并商业化.