结合靶向药物综合治疗结肠癌肝及肝外转移术后7年1例报告

黄富全

关键词：结肠癌;靶向药物;RFA;TACE

中图分类号：R735.35                                  文献标识码：B                               DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.01.061

文章编号：1006-1959（2019）01-0186-03

结肠癌（colon cancer）是最常见癌症之一，大约35%的患者伴肝转移，结肠癌肝转移（CRLM）患者中位生存期仅6～12个月[1]。对有手术切除机会的结肠癌肝或肝外转移的患者，手术切除依然是结肠癌转移患者唯一获得长期生存的手段。有文献报道，对早期结肠癌手术切除术后5年生存率可达50%～80%[2]。然而，对结肠癌肝及肝外转移患者单一手术切除病灶，术后肿瘤复发率极高，严重影响患者生存期。近年来，随着分子生物学和介入放射学科的发展，更多更有效的靶向药物及先进的介入治疗（如RFA、TACE）应用于结肠癌肝及肝外转移患者，使得患者生存率得到一定程度提高[3]。目前，对结肠癌肝及肝外转移术后行靶向药物联合RFA、TACE综合治疗方案的报告不多，我科对1例患者病灶切除术后结合靶向药物等综合治疗长期生存（约7年），疗效满意，现报告如下。

1 临床资料

罗某，男，53岁。患者因反复腹痛、便秘到医院就诊。入院查血示：WBC 8.2×109/L，PLT 150×109/L，D-二聚体0.9 mg/L，总胆红素27.1 μmol/L，直接胆红素13.9 μmol/L，间接胆红素13.2 μmol/L，谷丙转氨酶61 U/L，谷草转氨酶71 U/L， AFP 15.4 ng/ml，CEA 20 ng/ml，CA19-9 40 U/ml，余电解质、肾功能、凝血功能、输血前检查等未见明显异常。胸片、心电图、心脏彩超未见明显异常。于2011年10月29日行PET-CT提示：结肠癌（横结肠中部？降结肠？）并：①肝脏右后叶转移;②肠系膜淋巴结可疑;③全身（含脑）其余部位未见明确的转移灶。肠镜+病理检查示：（降结肠）管状腺癌Ⅰ～Ⅱ级。完善术前检查后于2011年10月31日行横结肠切除，被侵犯空肠切除吻合;盆底肿物切除;肝二叶肿物切除。术后病理：（结肠）管状腺癌Ⅱ级;癌浸润肠壁全层并浸润吡邻小肠的浆膜层、肌层及粘膜下层;两切缘无癌;（结肠旁）淋巴结1枚无癌;（小肠系膜）淋巴结1/4枚癌转移;（右叶）肝组织有管状腺癌转移。术后根据CSCO原发性结直肠癌诊疗指南选择全身化疗方案及靶向治疗方案。术后给予患者Oxaliplatin1（江苏恒瑞，50 mg/支粉针）50 mg+CF（江苏恒瑞，0.1 g/支粉针）600 mg +5-FU（重庆普立科，5 g/支）5.0 g方案化疗，治疗3疗程（6次），至2012年2月13日再次入院，PET-CT提示：肝包膜结节代谢活跃，考虑转移瘤;于2月25日～28日行Oxaliplatin 150 mg+CF 600 mg+5-FU 5.0 g（双周）方案化疗半程（1次）。同年4月15日，PET-CT提示：肝转移瘤较前缩小。于4月21日～25日行FolFox方案化疗，5月6日行CT引导下肝转移瘤射频消融术（RFA术），术后行FolFox方案化疗。同年7月8日，PET-CT提示：肝转移瘤代谢活跃，较前明显增大。肝脏增强CT提示：肝包膜RFA术后改变。肝脏超声造影提示：恶性造影声像。骨ECT提示：左第六后肋骨局部代谢略活跃。

于8月8 日行肝右叶转移瘤切除术+膈肌修补术，术后病理回报提示：中分化腺癌。术后PET-CT提示：肝周病灶代谢较为活跃，较前明显缩小、代谢活跃程度明显减低。于9月3日～28日行rinotecan+ Fudr方案化疗2次。于10月13日～12月24日Paintumumab 400 mg +rinotecan 300 mg +fudr 250 mg肝动脉120 h灌注方案治疗，共4次。2013年2月5日～3月18日行Paintumumab 400 mg +rinotecan 300 mg +fudr 250 mg方案化疗。6月19日查CEA12.17 ng/ml;肝脏MRI、超声造影、PET-CT均提示：肝S5、S6实质占位病变，考虑转移。于6月30日再次行肝转移瘤RFA术。8月3日查CEA25.23 ng/ml;肝脏MRI、超声均提示无明显改变（对比6月23日）。并于8月7日行肝肿物RFA术，术程顺利。9月11日查CEA59.26 ng/ml;PET-CT提示：肝脏数个小结节代谢较为活跃，胰腺周围数个结节代谢活跃，考虑转移瘤;于9月24日行Paintumumab 400 mg+FOLFIRI（rinotecan 300 mg+CF 600 mg+5-FU 5.0 g）（双周）方案化疗，复查CEA 60.35 ng/ml。2013年10月7日～2014年4月21日，CEA波动在4.97～31.38 ng/ml，一直以Paintumumab 400 mg+FOLFIRI（rinotecan 300 mg+CF 600 mg+5-FU 5.0 g）（双周）方案化疗，共7次。7月22日查CEA100.20 ng/ml;PET-CT提示：肝内多发结节，为新发病变，考虑转移瘤复发。于8月2日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（双周）方案化疗，化疗后CEA49.83 ng/ml。于8月27日～12月17日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（双周）方案化疗，CEA波动在6.50～21.24 ng/ml，共8次。2015年1月1日，CEA 20.07 ng/ml;肝脏MRI提示：肝内多发转移瘤，较前部分结节稍增大，病灶基本同前。于1月7日行TACE术，同年1月17日、1月24日分别行肝脏肿瘤微波固化术，并于1月27日Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（双周）方案化疗1程。2月9日，CEA 34.94 ng/ml;肝脏MRI提示：肝转移瘤治疗后较前好转。遂行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6g+5-FU 6.5 g（双周）方案化疗1程。此后患者行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（双周）方案化疗。2016年2月10日，行MRI提示：横结肠癌多发转移治疗后，与2015年片对比：肝脏转移瘤较前增大，增多。于2月15日行TACE术， 同年3月20日、3月28日分别行肝脏肿瘤微波固化术，于4月20日Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（双周）方案化疗1程。同年6月5日，PET-CT提示：肝转移瘤病灶代谢活跃程度有所减低，肿瘤较前缩小。于6月10日～10月27日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（双周）方案化疗，共8次，CEA波动在15.60～38.29 ng/ml。2017年3月5日，行MRI提示：横结肠癌多发转移治疗后，与2016年片对比：肝脏转移瘤部分结节较前有所减小，治疗后较前好转。于3月10日～6月25日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（双周）方案化疗，共6次，CEA波动在10.30～18.54 ng/ml。同年8月10日行PET-CT提示：肝S2、S3实质占位病变，考虑转移。于8月15日行肝转移瘤RFA术，9月8日查CEA15.63 ng/ml，肝脏MRI提示：肝内多发转移瘤，肝病灶较前无明显变化。于9月15日，11月20日分別行TACE术，术后12月15日查CEA8.13 ng/ml。于2017年12月20日～2018年2月15日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（双周）方案化疗，共4次。2018年3月5日，行MRI提示：横结肠癌多发转移治疗后，与2017年片对比：肝脏转移瘤较前增大，增多。于3月8日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（双周）方案化疗，4月20日复查CEA8.19 ng/ml。随访至今，患者带瘤生存。

2 讨论

CRC是最常见的三大恶性肿瘤之一，男女发病率分别排在第4、3位。大约50%的患者在疾病进展阶段发展为肝转移，高达2/3的患者死亡。手术切除可切除的病灶并留足够的肝组织，仍是目前唯一潜在有效治疗手段。但是，手术切除病灶后，患者5年生存率并未得到明显改善，特别是对有肝转移患者。近年来随着肿瘤生物学的快速发展，使CRLM的治疗进入了分子靶向治疗时代，使不能手术切除的多发病灶的患者受益。有文献报道，CRLM如能耐受手术切除病灶并联合靶向化疗药，将获得更高的生存率较单独化疗[4]。分子靶向治疗主要作用于肿瘤生长因子受体或其下游信号通路，通过结合表皮生长因子受体（EGFR）并阻断表皮生长因子受体胞外配体结合区域的下游信号而发挥抗肿瘤作用。Panitumumab作为一种全人源化表皮生长因子（EGFR）抗体，已被FDA批准用于CRLM的治疗中。EGFR属于酪氨酸激酶受体家族成员，调控肿瘤细胞分化、调亡、增殖。其激活伴随着肿瘤细胞增生、肿瘤抗调亡、转移扩散。亦可通过激活腺管上皮细胞突变及增加恶性肿瘤受体或配体超表达导致肿瘤发生。Panitumumab为临床上常用抗EGFR生物靶向药，其能抑制肿瘤血管生成，联合化疗药可最大程度抗肿瘤活性，使患者受益。国内学者刘欢等对40例结肠癌患者行Panitumumab联合mFOLFOX6化疗方案治疗，对肿瘤总有效率为67.5%，且不良反应少[5]。Panitumumab、5-FU、oxaliplatin、irinotecan联合化疗方案作为一线化疗方案治疗mCRC指南。

对不可切除肝转移局部病灶，RFA发挥着重要作用。RFA是最先也是最早应用于结肠癌肝转移局部治疗中。对于RFA的应用仍存在争议，有反对者认为RFA只能用于<3个病灶且癌灶直径<3 cm[6]。另一争议是解剖位置。当癌细胞侵犯肝大血管时，会导致消融不完全，进而使得热效应减少。尽管这样，RFA在结肠癌肝转移治疗中的位置仍不能被取代。对于RFA散热效应，肝动脉化疗栓塞（TACE）能较好地解决这一难题。TACE通过局部化疗及血管栓塞导致癌细胞缺血、坏死，这为TACE从分子理论水平上为治疗肝癌提供依据。TACE已被证明可以延缓肿瘤进展及血管侵袭，并可延长肝癌患者存活期。TACE在治疗肝转移瘤时仍存在本身的不足：肿瘤的栓塞，不可避免地阻断肝血供，一定程度上导致肝功损害;加之如果肿瘤血供较少，TACE通常不能使病变完全坏死，治疗效果仍不太理想。而RFA可抵消这个缺陷，它不受血供限制，对大病灶可反复多次进行消融，同时RFA对肝功有保护功能。本例患者，综合应用TACE、RFA治疗，一定程度上发挥了两种治疗的优势，使得患者生存期得到提高。

本例患者术前、术后随访均行PET/CT，有研究发现PET/CT较传统影像学检查优势在于可明确术前诊断并评估可切除的病灶，使用PET/CT能使约1/3的CRLM患者改变治疗方案。PET/CT对探测胃肠起源的肝转移最为敏感，平均加权敏感度为90%～92%。PET/CT能为CRC临床疾病分期提供额外的信息，尤其发现肝外疾病并约34%的患者为此改变治疗方案。故PET/CT应作为术前诊断、分期有效检查。术后如对怀疑复发且常规检查不明确、不明原因CEA升高亦可行PET/CT。

Panitumumab作为单克隆靶向药，已作为治疗晚期重型转移性结肠癌的核心药，其联合5-FU、oxaliplatin、irinotecan方案使许多患者受益。此外，联合RFA、TACE等综合治疗能显著延长患者生存期，提高生活质量。对已发生远处转移的病例，如本病例经积极综合治疗，仍可达到较长期存活。

参考文献：

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