静脉注射甲强龙治疗中央型脊髓损伤急性神经痛的疗效

李连栋，雪 原，周佳明，孙 超

（1.天津医科大学总医院骨科，天津300052；2.天津医科大学代谢病医院骨科，天津300070）

中央型脊髓损伤（central cord syndrome,CCS）是 最常见的不完全性颈脊髓损伤[1-2]，并且可伴有严重的难治性神经痛[2-4]，神经痛以自发性疼痛、痛觉超敏（对正常情况下的无痛刺激感到疼痛）和痛觉过敏（对疼痛剌激反应增高）为主要特征[5-6]，严重影响患者的生活质量[7]，但目前尚未发现CCS神经痛的有效治疗方法[8-10]。当前的研究多是探讨脊髓损伤导致的慢性神经痛的治疗[11-14]，而对脊髓损伤导致的急性神经痛的研究相对较少[15]。事实上，神经痛的急性阶段是一个重要的病理生理学状态[16-17]，研究发现早期治疗急性神经痛可防止中枢神经系统中神经元细胞结构的重组，进而阻止急性神经痛转变为难治性慢性神经痛[16，18]。已有研究发现甲强龙（methylprednisolone，MP）能够有效缓解神经痛，比如动物实验研究发现MP能够抑制脊髓胶质细胞激活，明显缓解脊髓神经结扎引起的急性神经痛[19]。同时临床试验研究发现注射MP能够显著缓解带状疱疹后遗神经痛[20]。而早期应用MP治疗CCS患者急性神经痛是否可以有效缓解疼痛程度，是否可以有效防止CCS患者急性神经痛转变为慢性神经痛，国内外尚无文献报道。因此，本研究选取天津医科大学总医院骨科收治的患有急性神经痛的CCS患者34例，回顾性分析早期应用MP治疗CCS急性神经痛的疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究得到天津医科大学伦理委员会的支持。选取天津医科大学总医院骨科2016年7月-2017年11月患有急性神经痛的CCS患者34例，回顾性分析了所有患者的治疗结果及治疗后3个月的随访结果。纳入标准：（1）经专科体格检查、CT和MRI确诊为CCS的患者[2]；（2）CCS患者患有严重的急性神经痛，视觉模拟评分（visual analog scale,VAS）≥6[11]；（3）CCS 患者就诊前未使用任何止痛药物治疗急性神经痛。排除标准：（1）患者有恶性肿瘤或肿瘤病史；（2）患者有心理性疾病或在患有CCS之前有慢性疼痛病史；（3）CCS患者急性痛的VAS评分＜6；（4）结束治疗后，未能完成随访的CCS患者。

1.2 治疗方法 所有CCS患者经2 d常规止痛治疗（帕瑞昔布和氟比洛芬酯）[21-22]均未获得理想的疼痛缓解效果（表1），然后接受MP（辉瑞制药有限公司，进口药品注册证号：H20130301）治疗，治疗方案：40 mg，静滴，2 次/d，持续 7 d；如果在治疗期间患者出现严重的不良反应，比如恶心、高血压、明显感染症状、股骨头坏死、精神类疾病及血氧饱和度低于75%等，将停止治疗方案。

1.3 评估指标 记录患者治疗前、常规止痛治疗后、MP治疗后及治疗后1月和3月随访时患者神经痛（自发性疼痛和痛觉超敏）VAS评分、痛觉超敏的体表面积和生活质量调查问卷及MP治疗后相关的不良反应。

表1 治疗前和常规止痛治疗后VAS评分和痛觉超敏体表面积评估Tab 1 The results of acute neuropathic pain VAS scores and allodynic areas after the conventional treatments

1.4 评估指标的检测方法 患者疼痛的程度采用VAS评分（0～10）进行判断。为了减少检查过程给患者带来的痛苦，笔者仅评估了临床研究中最常使用的自发性疼痛和动态机械性痛觉超敏VAS评分[6,23]。0分表示无痛；0～4分为轻度疼痛（对正常生活影响较小）；5～7分为中度疼痛（疼痛明显，影响睡眠）；8～10分为重度疼痛（疼痛剧烈）；10分表示难以忍受的剧痛。对患者进行VAS评分时至少重复3次，每次间隔15 min，然后取最大值为患者的疼痛程度[24-25]。根据VAS评分下降程度将所有患者分为3类：完全缓解（VAS评分降至0）；明显缓解（VAS评分减少超过50%）；轻度缓解（VAS评分减少低于50%）[26]。在治疗过程中及治疗后，笔者设定患者VAS评分减少超过50%被认为具有临床有效性，VAS评分≤2被认为疼痛显著性缓解[27-28]。检测患者动态机械性痛觉超敏时，笔者使用的是标准的纤维毛刷（Senselab Brush-05,Somedic,Horby,Sweden）[29]，同时在患者体表标记了痛觉超敏的区域，用以计算痛觉超敏的体表面积[30-31]。

在本研究中，笔者使用麦吉尔疼痛问卷表（McGill Pain Questionnaire Short Form,MPQSF）[32-33]和欧洲五维健康量表（EuroQol Five Dimensions Questionnaire,EQ-5D）[11]评估患者的生活质量。MPQSF由15个疼痛描述词（11个感觉类，4个情感类）、现时疼痛强度（present pain intensity,PPI）和VAS评分（0～10）组成。所有描述词均用0～3分分别表示“无”、“轻度”、“中度”、“重度”，由此可计算出疼痛评估指数（pain rating index,PRI），然后应用6分法评定PPI。EQ-5D问卷共由两部分构成，第一部分是五维度的测量，包括行动、自我照顾、日常活动、痛苦/不舒服和焦虑/抑郁，每个维度包括没有问题、有中度问题、有严重问题3个选项；第二部分为直观式健康量表，该量表长约20 cm，标有刻度，最上端数值为100，表示“心目中最好的健康状况”，最下端数值为0，表示“心目中最坏的健康状况”。

通过开放式问卷评估患者出现的MP相关性不良反应，MP常见的不良反应主要包括：感染、股骨头坏死、高血糖症、精神类疾病、头痛、头晕、视力下降、心律失常、高血压、恶心、水肿等[34-35]。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0进行数据统计分析；计量资料均采用±s表示；采用配对样本t检验方法比较VAS评分、痛觉超敏体表面积和问卷调查结果在治疗后及各随访时间点与治疗前的差异；同时设定P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共有34例入选患者，所有患者均接受一周的MP治疗，患者人口统计资料见表2。患者平均年龄59.74岁（50岁~71岁），男性患者20例（58.82%），55.88%的患者为车祸造成的CCS。患者急性神经痛累及双侧上肢共有26例（双侧 C5~T2∶12 例，双侧 C6~T2∶8 例，C5~T1∶6 例），累及双侧前臂共有8例（C6~T1∶8例）。

表2 34例患者人口统计学特征Tab 2 Patient demographics and baseline characteristics

2.2 自发性疼痛及痛觉超敏的缓解 患者各时间点自发性疼痛和痛觉超敏VAS评分见图1A和1B。经过7d的MP治疗，患者自发性疼痛和痛觉超敏VAS评分较治疗前均显著性下降，分别由治疗前的（7.33±0.69）和（8.18±0.64） 下降至（0.93±1.32）和1.70±1.43，差异具有统计学意义（P<0.001）。同时，自发性疼痛和痛觉超敏分别获得明显缓解（VAS评分减少超过50%）的患者比例均为91.18%（31/34），其中有18例患者自发性疼痛完全缓解，7例患者痛觉超敏完全缓解（图2）。治疗后1月随访，笔者发现自发性疼痛完全缓解的患者达到24例（70.59%），仅有2人的自发性疼痛VAS评分≥2（分别为3、3.5），同时痛觉超敏完全缓解的比例为35.29%（12/34），仅有3例患者表现有轻度-中度痛觉超敏，VAS评分分别为4.0、4.5和4.2。治疗后3月随访，所有患者自发性疼痛均实现显著性缓解（VAS≤2），痛觉超敏实现显著性缓解的比例达到91.18%。在治疗过程中及治疗后3个月随访中，没有1例患者出现疼痛加重或疼痛复发的现象。

图1 34例患者各时间点自发性疼痛（A）和痛觉超敏（B）VAS评分Fig 1 Time course of mean spontaneous pain (A)and allodynia(B)VAS scores during study

2.3 痛觉超敏体表面积的变化 计算各时间点患者痛觉超敏的体表面积（图3）。患者接受止痛治疗前，痛觉超敏的体表面为（2 791.23±625.20）cm2，结束MP 7 d 治疗后，降为（101.65±205.55）cm2，并且在整个随访期中，笔者发现每位患者痛觉超敏的体表面积均较MP 7 d治疗后有不同程度的减少。综上所述，笔者发现MP能够有效缓解CCS患者急性神经痛，并且这种作用可长期存在。

图2 结束甲强龙治疗后，患者分别获得完全缓解（100%）、明显缓解（≥50%）、轻度缓解（＜50%）的例数Fig 2 Thenumberofpatientsreportingtotal(100%),major(≥50%),and poor(＜50%)spontaneous pain and allodynia relief compared with baseline,as measured by VAS scores,at the end of MP treatment

图3 34例患者各时间点痛觉超敏体表面积Fig 3 The time course of mean allodynic areas(cm2)during study

2.4 生活质量的改善 MP治疗7 d后，MPQSF和EQ-5D的各项评分结果见表3。问卷结果显示，与治疗前相比，患者的生活质量得到了显著改善（P<0.001），差异有统计学意义。

2.5 不良反应 在治疗过程中，患者对MP具有良好的耐受性，没有1例出现严重的不良反应而停止MP的治疗方案，共有4例（11.76%）患者表现出轻度的不良反应，以头晕和恶心居多，并且多为一过性，无需特殊处理，所以患者均能配合完成MP的治疗，同时在整个随访期中，我们没有发现MP相关性不良反应的存在，见表4。

表3 治疗前和甲强龙治疗后生活质量问卷结果Tab 3 Mean values(±SD)of quality of life assessments

表4 甲强龙相关不良反应的情况Tab 4 Summary of side effects

3 讨论

经本次回顾性研究，笔者发现静脉注射MP能够有效缓解CCS导致的急性神经性疼痛程度、减少痛觉超敏的体表面积，并且能够显著改善患者的生活质量。

CCS导致的神经痛是一种难治性疼痛，常规止痛药物常没有理想的治疗效果[36-37]。已有多种临床随机对照试验证实加巴喷丁、普瑞巴林、利多卡因、度洛西汀、拉莫三嗪、吗啡等药物能够部分缓解脊髓损伤患者的慢性神经痛[11-14,26,29,38]，但由于这些药物的止痛效果不够充分或不良反应较多，限制了它们在临床中的应用。到目前为止，尚未出现能够有效缓解脊髓损伤导致的神经痛的治疗方法，因此对此类疼痛的治疗仍然是临床中重点研究的难题[21,36,39]。

脊髓损伤引发的疼痛为神经病理性疼痛，目前认为脊髓神经痛与损伤的神经纤维的异位放电、中枢神经元敏化和去抑制性相关，一旦中枢神经元发生细胞结构重组导致神经元敏化，通常会引起患者自发性疼痛、痛觉超敏和痛觉过敏等临床症状[11-13]。事实上，神经痛的急性阶段是一个重要的病理生理学状态，当前理论已经证实，当患者出现急性神经痛，中枢神经系统会发生可塑性变化，神经元出现细胞结构重组等病理生理的改变，最终导致急性神经痛转变为慢性神经痛。由于慢性神经痛很难得到有效治疗，因此，早期积极充分治疗急性神经痛或许是缓解患者疼痛及防止慢性神经痛发生的有效手段。

在本研究中，笔者发现，结束MP治疗后，共有76.47%的患者（26/34）实现了痛觉超敏显著性缓解（VAS≤2），在治疗后第3月随访时，这个比例达到了91.18%（31/34），该比例明显高于其他治疗脊髓损伤导致的痛觉超敏的研究[11-14，26，29，38，40-41]。更重要的是，结束MP治疗后，分别有18例（52.94%）患者自发性疼痛完全缓解，7例（20.59%）患者痛觉超敏完全缓解，提示MP可能是治疗CCS急性神经痛的特异性药物。同时，笔者分析了患者痛觉超敏的体表面积，发现患者痛觉超敏面积的减少与VAS评分的降低具有一致性。同时，MPQSF和EQ-5D问卷评估结果显示患者随着疼痛程度的减低，生活质量得到显著的改善。

本研究有以下不足之处需明确指出：（1）由于本研究的主要目的是神经痛的治疗，所以没有统计分析在MP治疗过程中CCS患者运动功能的改变，由于运动功能的改变也是CCS的重要临床表现[2]，所以在以后的研究中应该同时评估患者运动功能的变化；（2）尽管我们证实了静脉注射MP能够有效缓解CCS患者的急性神经痛并改善患者的生活质量，但是仍然需要前瞻性随机对照临床试验进一步证实我们的研究结果。

综上所述，静脉注射MP能够有效缓解CCS急性神经痛，阻止急性神经痛转变为难治性慢性神经痛，能够显著改善患者的生活质量，可将MP作为一种CCS急性神经痛治疗的新方法。