Betatrophin与糖尿病及其并发症的相关性研究进展

李晓佩，韩 晓，金勇君

(滨州医学院烟台附属医院内分泌与代谢病科，山东 烟台 264100)

随着人们生活水平的提高及生活方式的改变，糖尿病的患病率日益增加，已成为全球严峻的健康问题。相关流行病学研究报告称，全球糖尿病患者逐年增加，预计2040年糖尿病患病人数将增至6.42亿[1]。糖尿病是以慢性高血糖为主要特征的一类内分泌代谢紊乱疾病，虽然目前多种强化降糖方案可较好地控制糖尿病的各种急性并发症(如糖尿病酮症、高渗高血糖综合征等)，但是仍然无法扼制糖尿病慢性并发症的发展，糖尿病慢性并发症包括大血管病变(如心脏、脑)、微血管病变(如眼、肾脏)、神经病变(如自主神经、周围神经)，并发症的出现加重糖尿病患者的痛苦，影响生活质量[2]。早期发现糖尿病，早期进行干预治疗仍是预防糖尿病及并发症进展的重要因素。目前，针对糖尿病有多种治疗方案，包括生活方式干预、降糖药物的应用以及胰岛素的使用[3-4]。研究发现，促代谢因子——Betatrophin能够促进β细胞增殖并改善胰岛素抵抗，为糖尿病的诊断和治疗提供新靶点[5]。现对Betatrophin与糖尿病及其慢性并发症的相关性研究进展予以综述，以期更好地明确Betatrophin在糖尿病病程中发挥的重要作用。

1 Betatrophin

Betatrophin是近年来新发现的一种分泌性蛋白，主要由肝脏和脂肪组织产生，由Yi等[5]首次在胰岛素受体拮抗剂(S961)诱导产生的胰岛素抵抗小鼠模型中发现的高表达基因。Betatrophin含有198个氨基酸，分子量约为22 000。Betatrophin也被称为肝细胞癌相关基因、肝和脂肪细胞再喂诱导因子、脂蛋白酶抑制因子以及血管紧张素样蛋白(angiopoietin-like protein，ANGPTL)8[6-8]。人类Beta-trophin基因定位于染色体19p13.2，鼠类该基因定位第9号染色体，人类Betatrophin氨基酸序列与鼠类有73%同源性，82%相似性[6]。Betatrophin缺乏纤维蛋白原样结构域，只具有N端卷曲螺旋域，其与ANGPTL3的N端结构域具有同源性[8]。Yi等[5]研究发现，Betatrophin与胰岛素抵抗以及β细胞增殖密切相关。Ren等[6]提出，Betatrophin与脂质代谢密切相关，胰岛素抵抗、β细胞功能缺陷和脂质代谢均为糖尿病的病理生理基础和加重因素，并针对Betatrophin与糖尿病及其并发症之间的关系展开了多方面的研究。

2 Betatrophin与糖尿病

2.1Betatrohin与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM) β细胞无法应对补偿增加的胰岛素需求导致T2DM的发展，高血糖和胰岛素抵抗则是引起胰岛素需求量增加的重要原因[9]。Betatrophin与胰岛素抵抗和β细胞增殖密切相关。Yi等[5]发现，Betatrophin水平于胰岛素抵抗模型小鼠体内明显升高，肝脏内Betatophin浓度增加6倍，脂肪组织Betatrophin浓度增加4倍，T2DM小鼠体内Betatrophin水平增加3～4倍；同时还发现，Betatrophin高水平表达的小鼠体内β细胞增殖17倍，β细胞质量增加3倍，并提出Betatrophin释放到外周血后与一种不明确的β细胞受体结合，从而促进β细胞的增殖，故认为Betatrophin可促进β细胞增殖和改善胰岛素抵抗。但目前它们之间相互作用的具体生理机制尚不明确，马石楠等[10]通过生物实验研究发现，Betatrophin可通过提高胰岛素介导磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)、叉头框转录因子O和丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白磷酸化，提高HepG2细胞对胰岛素敏感性，促进糖原合成，改善糖耐受，而Betatrophin的低表达或缺失并不影响胰岛素对PI3K/Akt信号通路蛋白磷酸化，充分说明Betatrophin能够改善胰岛素抵抗，但具体的表达通路及影响机制仍需要进一步研究。临床研究发现，与T2DM小鼠模型研究结果一致，T2DM和肥胖患者体内Betatrophin水平也明显升高[11]。一项研究发现，T2DM患者Betatrophin水平明显高于正常葡萄糖耐量、空腹血糖受损和糖耐量减低患者，且Betatrophin与糖化血红蛋白空腹血糖受损呈正相关，而糖耐量减低与空腹血糖受损组Betatrophin水平无明显差异，表明Betatrophin仅与T2DM发病机制密切相关，而与糖尿病的前驱阶段无关[12]。关于T2DM患者Betatropin水平明显升高的机制，Al-Daghri等[13]推测可能与胰岛素抵抗情况下增加胰岛素需求的补偿机制有关。而Hu等[11]发现，Betatrophin与胰岛素抵抗指数呈明显正相关，提出Betatrophin水平能够反映胰岛素抵抗程度，而不是补偿性反应。目前，对于Betatrophin能够促进β细胞增殖和改善胰岛素抵抗的学说也存在较大争议，Jiao等[14]研究发现，将Betarophin分别植入C57BL6/J基因小鼠胰岛及人类β细胞内发生，小鼠体内β细胞DNA复制显著增加，而人类β细胞则没有反应，表明小鼠体内Betatrophin并不是引起β细胞增殖的必要激素。另有研究显示，Betatrophin预示患有糖尿病的风险更高，但与血糖水平及胰岛素抵抗并无明确关系，仅可作为糖尿病发病的独立预测因子[15]。进行深入研究后发现，用于预测T2DM的Betatphin水平的最佳截止点为501.23 pg/mL[16]。Lee等[17]的一项病例对照研究显示，糖尿病患病风险与Betatrophin密切相关，高水平Betatrophin组较低水平Betatrophin组糖尿病患病率高3倍。有研究显示，Betatphin更有可能是T2DM的一种诊断生物标记，而不是潜在的治疗目标[18]。因此，可认为Betatrophin作为一种新发现的内分泌因子将有利于T2DM患者的诊断和治疗，一方面可促进β细胞增殖及改善胰岛素抵抗延缓糖尿病进展，另一方面可作为预测糖尿病的有效因子，有利于糖尿病的早期发现和早期干预。但Betatrophin与T2DM之间的关系和机制仍需大量研究的证明和探讨。

2.2Betatrophin与1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM) 对于Betatrophin与T1DM的相关性研究甚少，目前仍然没有明确的治疗方法来防止T1DM患者β细胞的功能丧失，T1DM患者通常只有30%的β细胞存在正常功能，且可维持剩余β细胞功能数年，甚至几十年，由此推测T1DM患者体内β细胞是能自我更新的或具有抵抗免疫系统破坏的能力[19]。Yi等[5]发现Betatrophin与β细胞增殖有关，可促进β细胞的自我增殖，故推测Betatrophin对促进T1DM患者β细胞更新和维持β细胞功能具有积极意义。Espes等[20]通过临床研究发现，Beta-trophin在T1DM患者体内亦明显升高，但与C肽水平无明显相关性，且与代谢参数无明显相关性，但不能排除在疾病早期Betatrophin能够短暂的影响β细胞增殖，且不能长久地抑制胰岛素水平下降，可见，Betatrophin能够促进T1DM患者β细胞增殖、改善糖尿病和延缓T1DM进展的作用仍需进一步研究证实。

2.3Betatrophin与妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM) GDM指妊娠期间发生的不同程度的糖代谢异常，随着社会经济发展、生活水平的不断提高，GDM患病率也逐年升高，GDM患病率约为10%，患GDM的女性发展为T2DM的风险亦升高[21]。有研究发现，除T2DM患者Betatrophin水平明显升高外，妊娠期妇女体内Betatrophin水平也明显升高[22-25]。Yi等[5]对小鼠模型的研究发现，妊娠小鼠体内Betatrophin水平较未孕小鼠高约20倍。妊娠期间的激素水平发生变化导致胰岛素敏感性逐渐下降，类似于T2DM患者的胰岛素抵抗，当β细胞无法应对补偿增加的胰岛素需求或β细胞功能下降时，将出现糖代谢异常，进而发展为GDM。有学者认为，升高的Betatrophin水平可促进β细胞增殖，并应对增加的胰岛素需求。有研究发现，与健康的孕妇相比，患有GDM的孕妇体内Betatrophin水平更高，并于产后明显降低[24]。GDM对孕妇和胎儿均有不同程度的不利影响，故早期干预具有重要意义。

3 Betatrophin与糖尿病肾病

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者长期高血糖水平以及可能合并的其他血脂紊乱、高血压等因素导致的肾小球毛细血管基膜和系膜病变，最终出现肾小球硬化、肾小管间质纤维化[26]。DN临床上分为Ⅰ期：仅估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)增高；Ⅱ期：应激时出现微量白蛋白尿；Ⅲ期：出现持续性白蛋白尿(尿微量白蛋白/肌酐为30～300 mg/g)；Ⅳ期：尿蛋白阳性(尿微量白蛋白/肌酐>300 mg/g)，逐渐出现肾病综合征；Ⅴ期：终末期肾衰竭，患者生活质量明显下降。针对Betatrophin和DN的关系，Chen等[27]研究发现，不同尿蛋白分组的DN患者Betatrophin水平与尿蛋白呈明显正相关，与eGFR呈负相关，表明Betatrophin与肾脏受损及尿蛋白排泄有关，可作为一种新的内分泌调节剂参与到DN发生、发展。Maurer等[28]分析535例代谢综合征血清样本发现，Betatrophin与eGFR呈明显负相关，且随eGFR的降低而逐渐增多；同时还发现，Betatrophin与空腹血糖、腰臀比、年龄等密切相关。德国一项比较需血液透析的糖尿病患者及肾功能尚可的糖尿病患者的研究发现，Betatrophin与eGFR呈正相关，血液透析患者Betatrophin水平明显低于eGFR>50 mL/(min·1.73 m2)的糖尿病患者，表明Betatophin基本不经过肾脏代谢[29]。Betatrophin与DN发生、发展的具体因果关系还需要进一步探讨。

糖尿病患者除糖代谢异常外，还常伴有脂代谢异常，这也是导致DN的重要因素。早期实验表明，剔除Betatrophin基因后小鼠血液内血脂水平明显降低[30]。Ren等[6]将Betatrophin基因命名为肝和脂肪细胞再喂诱导因子，并提出其主要在白色脂肪及棕色脂肪中表达，剔除Betatrophin的细胞三酰甘油水平降低35%，脂肪形成过程中，Betatrophin表达增加100倍以上，与野生型小鼠相比，ob/ob肥胖小鼠白色脂肪中Betatrophin的表达增加约8倍。此外，Betatrophin通过与ANGPTL3的N端结构域相互作用形成功能复合体，抑制脂蛋白脂酶的活性，参与调节三酰甘油水平[6-8,31-32]。高表达的Betatrophin小鼠体内，血浆三酰甘油升高约5倍[31]。另有研究表明，Betatrophin与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关，表明Betatrophin与脂质代谢密切相关，并可升高血液中三酰甘油和低密度脂蛋白水平，降低高密度脂蛋白胆固醇水平；而血脂与DN密切相关，三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇的升高以及其他因素可损伤血管内皮，加重并促进DN的发生、发展，由此可见，Batatrophin与DN密切相关，并可能通过调节脂质水平参与DN的发生、发展[16]。

炎症反应也是DN的重要发病机制之一。研究显示，DN患者血清高敏C反应蛋白水平明显高于T2DM、正常人群和其他肾脏疾病[33]。血清高敏C反应蛋白与血清脂蛋白a及血清胱抑素C联合检测可敏感地反映肾功能的损伤情况[34]。有研究发现，Betatrophin与血清高敏C反应蛋白呈正相关[35]。Betatrophin可通过介导炎症反应机制参与DN的发展。

4 Betatrophin与糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常见的严重并发症之一，早期可表现为视物模糊，病情若未及时控制可进展为不可逆性失明，严重影响患者的生活质量。近年来，针对Betatrophin与DR的关系，Wang等[36]比较17例T2DM伴DR患者和33例T2DM不伴DR患者血清中Betatrophin水平的研究发现，T2DM伴DR患者血清Betatrophin水平较不伴DR患者明显升高。新生血管形成是DR的主要发病机制之一[37]。Betatrophin作为ANGPTL的一员，同样具有N端卷曲螺旋域，该结构与血管生成因子非常相似[8]。ANGPTL1、ANGPTL2、ANGPTL3和ANGPTL6已被确认为血管生成因子，其C端纤维蛋白原样结构域能够发挥血管生成作用[38-39]。Betatrophin缺乏C端纤维蛋白原样结构域，并不直接参与血管生成，但是Betatrophin能够促进ANGPTL3的裂解，激活ANGPTL3抑制脂蛋白脂肪酶的功能，且ANGPTL3具有强烈的诱导血管生成作用，可见Betatrophin对ANGPTL3的激活作用能够加强ANGPTL3对血管生成的作用[8,39]。Betatrophin可能通过参与血管生成与DR产生联系。此外，糖化血红蛋白是DR的有效预测因子之一，Betatrophin也可能通过调节糖脂代谢参与DR[40]。

5 Betatrophin与糖尿病大血管病变

糖尿病大血管病变是多种因素长期作用出现的动脉硬化，危害极大，常累及心脏血管、脑血管及肢体血管，患者可不同程度的患有冠心病、脑血管病、下肢动脉血管闭塞等疾病[41]，其中比较棘手的糖尿病足是由于下肢血管闭塞导致糖尿病并发症，治疗费用极高，治疗过程漫长，重者可以导致截肢和死亡，严重影响患者的生活质量。家族遗传易感性、糖脂代谢紊乱、高血压、氧化应激、某些炎性介质及细胞因子等因素均可能参与糖尿病大血管病变的发生发展[42]。Betatrophin与糖脂代谢、炎性因子密切相关，参与糖尿病大血管病变病程。另外研究发现，Betatrophin与维生素D具有相关性，而维生素D能够改善内皮功能，抑制某些炎症反应，延缓血管硬化病变的发展[42]。Fu等[43]研究发现，Betatrophin与维生素D水平呈负相关，维生素D水平偏低的受试者Betatrophin水平较高，Betatrophin与血管病变危险因素的关系很大程度上依赖于维生素D的水平，其中Betatrophin与血脂在受试者维生素D缺乏组关系密切，而在高水平维生素D组并无此关系。有研究显示，维生素D能够诱导脂蛋白脂肪酶表达，降低三酰甘油水平，而Betatrophin则是抑制脂蛋白脂肪酶的表达，升高三酰甘油水平，可见，Betatrophin与维生素D相互协调达到脂质平衡，同时两者均主要于肝脏表达，Betatrophin极可能通过与维生素D的相互作用参与糖尿病大血管病变的发展[8,44]。

6 小 结

Betatrophin作为一种分泌性蛋白，与各种类型糖尿病及其并发症密切相关，参与影响糖尿病的发生、发展，即β细胞的增殖和三酰甘油水平的变化，通过对Betatrophin的研究，期望为糖尿病及其并发症的诊治提供一种新的诊疗思路，完善糖尿病的治疗手段，改善糖尿病患者的预后。目前，Betatrophin的作用机制仍不明确，不同患者体内多种代谢参数具有差异性，均可影响Betatrophin的代谢和作用方式，仍需更多的研究证实，期待日后取得更多的研究成果。