Ⅲ期胸段食管癌术后患者的预后及其影响因素

古 鹏 翟春波 胡德宏

食管癌是1种侵袭性疾病。研究指出，单独手术治疗后5年生存率低于30%[1]。既往祝淑钗等[2]报道认为食管癌术后的中位生存时间为38个月，而杨琼等[1]指出Ⅲ期食管癌的中位生存时间较整体食管癌术后的中位生存时间相比大大缩短，仅22个月。目前有较多关于食管癌的预后因素评估系统[3]，但多数为全期食管癌预后的统述，较少对单独时期(如Ⅲ期胸段食管癌)术后的具体预后情况进行评估研究[4-7]，且关于Ⅲ期胸段食管癌的中位生存时间仍有争议。而临床上Ⅲ期胸段食管癌较前其他各期情况更加复杂，其术后复发和远处转移的几率高[8]。因此，我们分析了2011年6月至2014年6月间我院收治的224例Ⅲ期胸段食管癌术后患者的临床资料，探讨Ⅲ期胸段食管癌术后患者的生存情况以及影响因素，以期为临床评估预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

分析2011年6月至2014年6月间我院收治的224例Ⅲ期胸段食管癌术后患者临床资料，并进行3年随访。其中男性170例、女性54例,年龄32～84，平均年龄(62±4.7)岁。纳入标准：①经食管癌切除术，术后病理回报为Ⅲ期食管癌；②卡氏评分(KPS)≥70 分；③影像学证实，无远处转移；④临床和随访资料完整。排除标准：①合并其他部位原发性肿瘤；②随访过程中因非肿瘤因素死亡；③术前接受放、化疗；④围术期死亡。Ⅲ期食管癌根据第八版AJCC食管癌病理分期[9]定义为：T3N1～3和T4aN0～3。围术期定义为：术前5～7 d、术后7～12 d 。所有患者及家属均签署知情同意书，该研究获伦理委员会批准。

1.2 方法及随访

1.2.1 收集患者的术后辅助治疗方案 本研究共纳入224例Ⅲ期胸段食管癌术后患者，单纯行手术治疗的患者52例，172例患者接受了术后辅助治疗，包括104例患者接受单纯的化疗，42例患者接受单纯的放疗，共26例的患者接受了放化疗结合的方案。224例食管癌患者手术方式的选择包括：207例实施了两野淋巴结清扫术,其余15例实施了三野淋巴结清扫术。术后辅助放疗开始的时间基本于术后6周内,剂量根据患者实际耐受情况调整为50～60 Gy；化疗方案的选择：针对鳞癌和腺癌，优先选择铂类为主的联合化疗方案，如FP、TP等;针对小细胞癌，一般选择EP联合的化疗方式，即依托泊苷加顺铂；中位化疗时间为3周(1～9周)左右。

1.2.2 随访及观察记录指标 对所有参与研究的224例患者进行为期3年的随访，首次随访为行食管癌切除术后3个月后，之后每隔3个月通过电话随访一次。终点事件为：患者因食管癌死亡。原始资料参照患者病历资料，并将末次随访记录作为随访结果，记录患者资料包括：性别、年龄、术中粘连程度、手术方式(两野或三野)、肿瘤长度、肿瘤位置(胸上中下段)、病理类型、病理残端(R0或R1)、有无脉管瘤栓、清扫淋巴结数目、T分期(3～4)、N分期(0～3)、TNM分期(Ⅲa～Ⅲc)、术后辅助治疗。删失定义为：研究患者失访、拒绝访问、中途退出、死于其他与研究无关的原因。观察记录每个随访患者的生存时间，对患者的随访情况进行绘制生存曲线，观察患者的中位生存时间，然后将可能影响Ⅲ期胸段食管癌术后预后的因素：性别、年龄、术中粘连程度、手术方式、肿瘤长度、肿瘤位置、病理类型、病理残端、有无脉管瘤栓、清扫淋巴结数目、T分期、N分期、TNM分期、术后辅助治疗进行单因素和多因素分析，了解影响患者预后的独立因素。

1.3 统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件处理。通过绘制Kaplan-Meier生存曲线反映Ⅲ期胸段食管癌术后的生存情况，中位生存时间定义为“生存率为0.5时对应的生存时间”，采用Cox单因素检验分析可能影响Ⅲ期胸段食管癌术后生存率的因素：性别、年龄、术中粘连程度、手术方式、肿瘤长度、肿瘤位置、病理类型、病理残端、有无脉管瘤栓、清扫淋巴结数目、T分期、N分期、TNM分期、术后辅助治疗。对单因素分析有差异的手术方式、肿瘤位置、N分期、TNM分期、术后辅助治疗等5个因素，进一步利用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Ⅲ期胸段食管癌术后患者预后的生存曲线分析

在随访结束时，失访12例，仅有67例至随访结束时仍然存活，其余145例均因食管癌相关原因致死。Kaplan-Meier生存曲线(图1)显示，本组患者中位生存时间为21个月(95% CI:18.8～23.2),1年、2年的总生存率分别为75.3%和39.6%。

图1 患者Kaplan-Meier生存曲线

2.2 影响Ⅲ期胸段食管癌术后患者生存率的单因素分析

将可能影响疾病生存率的因素，患者一般资料包括：性别、年龄、术中粘连程度、手术方式、肿瘤长度、肿瘤位置、病理类型、病理残端、有无脉管瘤栓、清扫淋巴结数目、T分期、N分期、TNM分期、术后辅助治疗等纳入Cox比例风险模型中进行单因素分析，结果显示：性别、年龄、术中粘连程度、肿瘤长度、病理类型、病理残端、有无脉管瘤栓、清扫淋巴结数目、T分期对疾病预后无显著影响(P均>0.05)，而手术方式、肿瘤位置、N分期、TNM分期、术后辅助治疗，则对Ⅲ期胸段食管癌术后患者的预后有影响，差异有统计学意义(P均<0.05)，见表1。

表1 患者不良预后的COX单因素分析

2.3 影响Ⅲ期胸段食管癌术后患者生存率的多因素分析

进一步分析患者手术方式、肿瘤位置、N分期、TNM分期、术后辅助治疗对Ⅲ期胸段食管癌术后患者的影响程度，多因素Cox回归结果显示：手术方式、肿瘤位置对Ⅲ期胸段食管癌术后患者的预后无影响(P>0.05)；而N分期(P=0.001)、TNM分期(P=0.001)和术后辅助治疗(P=0.000)是影响预后的独立影响因素；进一步分析发现，对患者预后有不良影响的因素有N分期(RR=1.653)、TNM分期(RR=2.026)，术后辅助治疗为患者预后的保护因素(RR=0.513)，见表2。

表2 患者预后影响因素的Cox比例回归分析

3 讨论

食管癌是世界第九大恶性肿瘤，也是全球第六大癌症死亡原因。五年总体生存率从15%到25%不等[10]。传统上，手术是早期肿瘤治疗的主要方式。尽管外科手术技术和微创手术方式已取得明显的发展，但其术后结果仍然无法令人满意。而Ⅲ期胸段食管癌常伴有淋巴结转移及周围组织浸润，尽管进行根治性手术，因其并发症多，导致其预后往往不良。故如何改善其预后，提高患者的生存率是当今研究的一大热点。

由于Ⅲ期食管癌恶性程度较前各期高，既往认为Ⅲ期食管癌术后的中位生存期仅22个月[8]。本研究通过Ⅲ胸段期食管癌术后患者生存曲线(K-M法)，得出其中立位生存时间在21个月(95%CI:18.8～23.2)。本研究结果与之前发现相仿，可见尽管对患者实施了有效的根治术后，其生存时间仍然有待提高。

食管癌患者预后较差，影响预后的因素也较多，但淋巴结转移是其主要影响因素[11]。本研究发现N分期、TNM分期是Ⅲ期胸段食管癌术后影响预后独立的危险因素，与以往研究发现相似[12]。既往发现淋巴转移率大于0.2时，5年生存率从54%降至22%，复发风险从44%上升到59%[13]。除外其复发转移的风险，有报道称食管淋巴结转移导致气道阻塞[14]，肿大的淋巴结对局部组织的压迫也常常导致患者其他并发症的发生，极大影响患者的生存质量。以往认为T分期也是患者预后的独立危险因素，组织浸润的深度越深，常更容易发生脉管转移，从而影响患者预后。但本研究未发现T分期对患者预后构成影响，可能与样本量或者手术根治范围有关，仍需探讨。

就其他癌症的治疗经验而言，区域治疗(放疗和手术)与全身治疗(化疗)相结合，可能会提高Ⅲ期胸段食管癌症患者的生存率。本研究发现，术后的辅助治疗(包括放化疗)是独立的影响因素，其在术后所起的保护作用值得重视。Sjoquist 等[15]的一项荟萃分析研究发现，术后辅助放化疗加手术的死亡率风险比与单纯手术患者相比显著降低。根据有关报道，术后辅助放、化疗，可使患者的3 年生存率达到47.6%[16],观察称其疗效与广泛切除者相仿。放疗被为可以消除手术无法切除的淋巴结和食道外脂肪组织中的微转移灶[17]，而化疗能抑制肿瘤的再生和远处转移[18]，两者结合故而降低复发和转移的风险。但放化疗存在一定的毒性反应，且其疗效仍未得到一致认可。一项回顾性研究发现，新辅助放化疗结合可以改善Ⅱ期食管癌术后患者的生存率，但对Ⅲ期食管癌患者无明显改善[19]。部分原因可能是药物种类、放化疗剂量和使用长短不同，故仍需后续研究进一步探讨。

本研究样本量较小，且纳入观测的指标有限，只能初步推测部分对Ⅲ期胸段食管癌患者预后可能有影响的因素，若要全面详细的掌握预后因素，还需多中心大样本的临床研究。在癌症治疗的过程中，伴随患者除外生命时间的延长，还应考虑提高其生活质量[20]，多数研究仍未将这一重要指标纳入观察体系，忽视患者的生活质量，可能导致患者生存时间延长但生存的质量较差，这也是本研究需要改进的部分之一，今后研究可增加对患者生存质量的评估，探索延长患者生存时间并保持较高生存质量的方法。

综上所述，本研究认为淋巴结转移是影响Ⅲ期胸段食管癌术后患者预后的重要因素,对手术切口周围的脂肪组织和淋巴结进行一定剂量的放疗，可降低局部复发和转移的可能；另外,采用有针对性的化疗方案以期降低远处转移的风险。因此，Ⅲ期胸段食管癌术后患者选择合适的放、化疗方案，在一定程度上可能会延长生存时间。