多西紫杉醇联合替吉奥及奥沙利铂方案一线治疗晚期胃癌的临床研究

孙 健 李 丽 钱 婷 陈薛辉 朱 旭 朱海涛 黄新恩

胃癌死亡率高，已成为导致癌症死亡的主要原因之一[1]。胃癌的首选治疗方法是手术切除，但由于胃镜普查未普及，且胃癌早期并无特异症状，所以许多患者出现症状后全面检查甚至发现了远处转移，这些患者没有手术指征，治疗方法主要是全身化疗。晚期胃癌患者接受化疗的中位生存期为8～12个月，而接受最佳支持治疗的患者仅为3～5个月[2]。目前，晚期胃癌一线化疗方案仍无定论，一线方案多选择氟尿嘧啶与铂类药物的联合化疗方案[3]。近年来DOS(多西紫杉醇+替吉奥+奥沙利铂)方案逐渐被我国临床医生认可，广泛应用于晚期胃癌的一线治疗。本研究回顾性分析三药方案DOS一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性，并与SOX两药(奥沙利铂+替吉奥)方案进行安全性和有效性的回顾性比较。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我们回顾性地分析了2013年1月至2016年1月在南京医科大学附属江苏省肿瘤医院接受化疗的晚期胃癌患者，入选条件：①不能手术或手术后复发，病理证实为胃腺癌，治疗前均有可测量或可评估的癌性病灶；②复发转移后的一线化疗；③血常规、血生化，血肝肾功能正常，无化疗禁忌证；④KPS评分大于70分；⑤未接受曲妥珠单抗治疗。基于治疗方案的不同将患者分为两组，治疗组接受DOS方案治疗，观察组接受SOX方案治疗。

1.2 治疗方法

每次治疗前进行体格检查、全血细胞计数和血生化检查，DOS方案治疗具体为，第1天多西紫杉醇75 mg/m2静滴1 h(多西紫杉醇常规预处理见既往研究)，奥沙利铂135 mg/m2加入5%葡萄糖500 ml中静滴3 h。替吉奥40 mg/m2d1～14天口服，2次/天，每3周1个疗程；SOX方案治疗具体为，第1天奥沙利铂135 mg/m2加入5%葡萄糖500 ml中静滴3 h。替吉奥40 mg/m2d1～14口服，2次/天，每3周1个疗程；治疗过程中，患者给予预防性止吐、保肝治疗。在治疗过程中禁止预防性使用造血生长因子，除非患者出现中性粒细胞减少性发热或4级骨髓抑制。治疗一直持续到疾病进展或缺乏临床益处或毒性难以耐受。在治疗结束时，再次进行全血计数和生化检查，并详细记录围化疗期间患者出现的不良反应。

1.3 疗效及不良反应的评价

接受治疗的患者每2个周期进行1次头颈胸腹部增强CT检查，依据RECIST标准进行病情评估，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和病情进展(PD),客观缓解率RR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)，疾病控制率DCR=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)。进展后进行治疗方案调整，所有患者2个周期化疗后评价近期疗效。化疗过程中出现的不良反应根据不良事件标准(NCI CTCAE)进行分级。

1.4 统计学方法

数据均应用SPSS 17.0软件进行处理，两组的临床特征差异、RR、、DCR及不良反应的比较采用卡方检验和t检验分析。

2 结果

2.1 患者临床病理特征分析

2013年1月至2016年1月收治的91例进展期胃癌患者，符合入选条件共有60例晚期胃癌患者，其中男性43例,女性17例。入选DOS组30例,入选SOX组30例。DOS组平均年龄为55.5岁，SOX组平均年龄为63.6岁，SOX组患者的平均年龄较DOS组大，但差异无统计学意义(P=0.065)。两组均男性占比高，两组男女构成相似，差异无统计学意义(P=0.774)。所有患者组织学证实为腺癌，以中低分化腺癌为主，所有患者都为晚期，都已经出现远处转移，最常见的转移部位是腹膜和肝脏，见表1。

2.2 两组疗效比较

所有患者疗效均可评价，且所有患者均观察至疾病进展，两组均无CR患者。DOS 组PR 8例(26.7%)，SD组17例(56.7%)，PD 5例(16.7%)，RR 为26.7%，DCR为83.3%。SOX组PR 5例(16.7%)，SD组17例(56.7%)，PD 8例(26.7%)，RR 为16.7%，DCR为73.3%，DOS组的RR及DCR均高于SOX组，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者临床特征/例

2.3 不良反应发生情况

两组不良反应相似，主要包括血液学毒性，如白细胞下降、血小板下降、贫血、肝功能损害，胃肠道反应，外周神经毒性。其中白细胞下降和贫血两组的发生率相近，主要是Ⅰ～Ⅱ度下降，但仍有部分患者出现了Ⅲ～Ⅳ度下降，但经过积极治疗后都可以继续化疗，SOX组Ⅲ度血小板的发生率高于DOS组，两组差异有统计学意义(P=0.021)。DOS组Ⅰ～Ⅱ度肝功能损害发生率高于SOX组，两组差异有统计学差异(P=0.01)。其他不良反应(如贫血、外周神经毒性及消化道反应)发生率两组相近，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者不良反应比较(例，%)

3 讨论

胃癌是严重危害人类健康的重要疾病之一，多项临床研究证实，接受化疗的进展期胃癌患者中位生存期比接受最佳支持治疗的患者显著延长[4-5]，同时患者的生活质量可得到显著改善[6-7]。联合治疗与单药疗法相比具有更高的反应率和存活率。然而，一线姑息化疗的最佳方案尚未明确确定，而且三药方案是否比潜在毒性较小的两药疗法更有效也是1个争论点。顺铂及氟尿嘧啶(联合或不联合多西他赛)方案已广泛应用于晚期胃癌的一线治疗(参考文献)，替吉奥是一种口服氟尿嘧啶衍生物，多项临床试验证明替吉奥比氟尿嘧啶有更好的疗效及安全性[8-9]，Yamada等在2010年进行的1项三期临床试验表明奥沙利铂联合替吉奥(SOX)方案较替吉奥联合顺铂(CS)方案有类似的有效率但毒副反应更小，在晚期胃癌的一线治疗中SOX方案可以取代CS方案[10]。近年来多项研究证明，SOX方案在晚期胃癌治疗上显示出良好的有效性及安全性[11-13]。

多西他赛属于紫杉醇类药物，应用范围极广。Eric Van Cutsem在2006年进行的The V325三期临床试验证明多西他赛为基础的联合化疗方案可以提高晚期胃癌治疗的有效性，使多西他赛成为晚期胃癌治疗的新选择[14]。

在我国，SOX方案已广泛应用于晚期胃癌的治疗，是标准的一线治疗之一。多西他赛也是国内外治疗晚期胃癌的主要药物之一[15-16]。我们的研究就是分析多西他赛、替吉奥联合奥沙利铂(DOS)三药方案与替吉奥联合奥沙利铂(SOX)方案相比是否有优势。本研究共回顾性分析了60例晚期胃癌患者，其中DOS组30 例，RR为26.7%，DCR为83.3%；SOX组30 例，RR为16.7%，DCR为73.3%。RR及DCR，DOS组稍高于SOX组，我们的结果提示就DCR及RR两组比较而言，没有统计学意义，出现这样的结果，可能是两种方案确实无差异；或者是有差异，因为回顾性分析样本资料要求在30～100以上，但本研究病例数为60，相对较少，可能导致真实差异未显示出。但三药联合方案(DOS)比两药方案(SOX)DCR及RR都高10%，有一定的临床意义。化疗相关不良反应方面，我们着重研究了血液学毒性及胃肠道反应和周围毒性，血液学毒性包括白细胞下降、中性粒细胞下降、血小板下降、贫血及肝功能损害，分为Ⅰ～Ⅳ度，其中，大部分病人都出现了血液学毒性，主要为Ⅰ～Ⅱ度，但SOX组Ⅲ度血小板下降发生率高于DOS组，且差异有统计学意义(P=0.021)，但经过使用注射用重组人白介素-11后所有患者血小板均恢复正常，不影响继续化疗；周围神经毒性方面两组病人主要为Ⅰ～Ⅱ度神经毒性，未见Ⅲ～Ⅳ神经毒性；消化道反应方面，两组亦无明显差异。本研究结果提示，DOS 和SOX化疗方案治疗进展期胃癌疗效确切，虽然差异无统计学意义，但DOS组的有效率要高于SOX组，而且SOX组的Ⅲ度血小板下降的发生率要甚至高于DOS组，基于我们的研究，我们认为DOS方案对于晚期胃癌患者的一线治疗，疗效确切，而且相比SOX组未见不良反应率升高，值得扩大样本进一步临床研究。