厄贝沙坦、丹参酮A磺酸钠联合用药对高血压合并糖尿病肾病患者相关指标的影响

尚学彬

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是一种常见的糖尿病（diabetes mellitus，DM）慢性并发症，发病率在我国呈逐年上升趋势[1]，最终可发展成终末期肾脏病，致死率较高[2]。高血压（hypertension，HTN）是一种以舒张压（diastolic blood pressure，DBP）或收缩压（systolic blood pressure，SBP）异常增高为主要特征的临床综合征，如未得到有效控制将会引发肾衰竭，因而HTN 合并DN 大大增加了患者的肾脏负担[3]。目前临床主要通过厄贝沙坦等血管紧张素Ⅱ受体抑制剂进行治疗，但对部分患者的疗效有限[4]。丹参酮ⅡA 磺酸钠是一种从丹参中分离出来的二萜类活性成分，能够通过调节血脂代谢改善微循环、保护肾功能，据乔高红[5]研究发现，联合丹参酮ⅡA 磺酸钠能够显著降低HTN 合并DN 患者血糖指标，改善其肾功能。故本研究旨在通过探讨厄贝沙坦、丹参酮ⅡA 磺酸钠联合用药对HTN 合并DN 患者相关指标的影响，为临床治疗提供指导，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 诊断标准HTN 诊断标准参照中国高血压防治指南修订委员会制定的《中国高血压防治指南》（2010年版）[6]；DM 诊断标准参照美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）颁布的《糖尿病诊断标准》（2016 版）中提出的2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2MD）的诊断标准[7]；DN 西医诊断标准参照中华医学会（Chinese Medical Association，CMA）内分泌学分会制定的《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》（2015年版）[8]；DN 中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[9]，主症见神态疲惫、纳差、乏力倦怠、腰膝酸软、肢体麻木或疼痛，次症见口唇舌暗、水肿、口唇发绀、大便干结、夜尿频多，舌质淡紫，有瘀点，苔白，脉细涩或沉细无力，属气阴两虚兼夹血瘀证。

1.2 临床资料选取2017年1月～2019年1月于我院就诊的HTN 合并DN 患者134 例作为研究对象。纳入标准：①符合HTN 以及DN 的诊断标准；②DM分型为2 期；③体质量指数（Body Mass Index，BMI） 为20～30 kg/m2；④24h尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates，UAER）≤3.0g；⑤年龄50～80 周岁；⑥意识清晰，有一定的认知和理解能力；⑦入组前未接受相关治疗；⑧患者同意本研究并签署知情同意书。排除标准：①合并难治性水肿、尿路感染、肾血管性HTN、风湿性疾病以及急性肾功能衰竭；②由尿路梗阻或急慢性肾小球肾炎等引起的肾损伤；③合并心脑血管、消化系统疾病或恶性肿瘤；④心、肺、肝、肾功能障碍或不全；⑤对本研究药物过敏或未按照要求服药。共纳入134 例HTN 合并DN 患者，经过医院医学伦理委员会同意，将患者根据随机数字表法分为对照组和观察组，每组67 例。对照组给予厄贝沙坦治疗，观察组在对照组基础上联合丹参酮ⅡA 磺酸钠治疗，其中对照组男37 例，女30 例，年 龄53～74 岁，平 均（62.23±4.18）岁，HTN 病程3～12年，平均（6.21±2.43）年，DN 病程1～5年，平均（1.81±0.25）年，DN 分期Ⅲ期49 例，Ⅳ期18 例；观察组男35 例，女32 例，年龄55～72岁，平均（62.38±4.29）岁，HTN 病程4～15年，平均（6.46±2.51）年，DN 病程2～4年，平均（1.77±0.29）年，DN 分期Ⅲ期46 例，Ⅳ期21 例。两组患者的性别、年龄、HTN 病程、DN 病程、DN 分期基本资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 方法①两组患者均给予基础治疗，保持低盐低糖低脂饮食，给予盐酸二甲双胍片（上海信谊药厂有限公司，规格0.25g×48 片，国药准字H310220 81）口服，0.25g/次，3 次/d，待空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）稳定在6～7mmol/L，餐后2h 血糖（postprandial blood glucose，PBG）稳定在8～9mmol/L。 ②对照组给予厄贝沙坦（扬子江药业集团北京海燕药业有限公司，规格75mg×12 片，国药准字H20100164）早餐前口服，150mg/次，1 次/d，连续给药8 周。③观察组在对照组的基础上给予丹参酮ⅡA 磺酸钠（上海上药第一生化药业有限公司，规格2ml∶10mg，国药准字H31022558）静脉滴注，配置方法为取出本品60mg 以500ml 的0.9%氯化钠注射液（石家庄四药有限公司，规格500ml∶4.5g，国药准字H13023200）进行稀释后静脉滴注，1 次/d，4 周为1 个疗程，连续治疗2 个疗程。④两组患者在治疗期间原则上不再给予其他相同药物进行治疗，如出现严重不良反应时应及时告知医护人员予以处理。

1.4 疗效评价标准治疗结束后，根据CMA 糖尿病学分会微血管并发症学组颁布的《糖尿病肾病防治专家共识》（2014年版）疗效标准[10]，将治疗效果分为显效、有效和无效三个等级。其中显效：患者临床症状及体征基本消失，血压和肾功能指标，血糖、糖化血红蛋白（Hemoglobin，HbA1c）下降≥50%，24h UAER 下降≥50%；有效：患者临床症状及体征有所改善，血压和肾功能指标有所好转，血糖、HbA1c 下降20%～49%，24h UAER 下降20%～49%；无效：患者临床症状及体征无明显改善甚至加重，血压和肾功能指标异常，血糖、HbA1c 下降＜20%，24h UAER 下降＜20%。治疗有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 观察指标①使用HEM-7124 电子血压计（日本欧姆龙公司生产）测量两组患者治疗前后的DBP和SBP；②分别在治疗前后的清晨各抽取两组患者空腹静脉血5ml，通过葡萄糖氧化酶法和相关配套试剂（上海麦莎生物科技公司生产）测量其FBG，通过高效液相色谱法和相关配套试剂（武汉明德生物科技股份有限公司生产）测量其HbA1c 血糖水平；③采用BK-400 全自动生化分析仪（爱来宝济南医疗科技有限公司生产）检测血肌酐（serum creatinine，Scr）和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）肾功能相关指标，根据24h 尿量计算尿白蛋白排泄率（UAER）；④使用酶联免疫法和相关试剂盒（泉州市蓝图生物科技有限公司生产）检测血清中TGF-β1、RBP-4 和脂联素（adiponectin，ADPN）表达水平；⑤治疗结束后统计两组患者的治疗有效率以及不良反应（主要包括恶心/呕吐、寒颤/发热、胃肠道不适、皮疹）总发生率。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计数资料采用例数或率表示，用χ2检验，计量资料用±s表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较观察组的临床治疗有效率为88.06%，高于对照组的74.63%，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组治疗前后血压和血糖、HbA1c 水平比较两组治疗前血压和血糖水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后上述指标水平较治疗前均显著下降（P＜0.05），且观察组治疗后下降幅度较对照组明显（P＜0.05），见表2、3。

2.3 两组治疗前后肾功能主要指标比较两组治疗前Scr、BUN 和UAER 三项肾功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后上述指标水平较治疗前均显著下降（P＜0.05），且观察组治疗后下降幅度较对照组明显（P＜0.05），见表4。

2.4 两组治疗前后TGF-β1、RBP-4 和ADPN 水平比较两组治疗前血清TGF-β1、RBP-4 和ADPN三项血清指标表达水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后上述指标水平较治疗前均显著下降（P＜0.05），且观察组治疗后下降幅度较对照组明显（P＜0.05），见表5。

2.5 两组不良反应总发生率比较观察组的不良反应总发生率为8.96%，低于对照组的22.39%，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表6。

表2 两组治疗前后血压比较（±s，mmHg）

表2 两组治疗前后血压比较（±s，mmHg）

组别 例数 DBP t P SBP t P治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 67 121.36±16.24 82.02±9.27 17.220 0.000 166.71±13.15 108.58±10.23 28.559 0.000对照组 67 122.40±16.08 91.81±10.39 13.079 0.000 165.23±12.86 131.12±11.18 16.385 0.000 t 0.372 5.755 0.659 12.175 P 0.710 0.000 0.511 0.000

表3 两组治疗前后血糖、HbA1c 水平比较（±s）

表3 两组治疗前后血糖、HbA1c 水平比较（±s）

组别 例数 FBG（mmol/L） t P HbA1c（%） t P治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 67 8.29±1.11 6.45±0.21 13.332 0.000 7.15±1.57 6.29±0.66 4.133 0.000对照组 67 8.27±1.13 7.09±0.64 7.437 0.000 7.17±1.63 6.53±0.62 3.004 0.003 t 0.103 7.777 0.072 2.169 P 0.918 0.000 0.942 0.032

表4 两组治疗前后肾功能主要指标水平比较（±s）

表4 两组治疗前后肾功能主要指标水平比较（±s）

组别 例数 Scr（μmol/L） t P BUN（mmol/L） t P UAER（mg/24h） t P治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 67 119.83±13.63 87.15±11.04 15.251 0.000 8.58±1.49 6.23±1.12 10.320 0.000 220.15±20.20 156.33±15.21 20.659 0.000对照组 67 120.70±14.51 101.35±12.19 8.358 0.000 8.61±1.51 7.24±1.19 5.833 0.000 226.24±21.15 186.05±17.29 12.042 0.000 t 0.358 7.067 0.116 5.059 1.704 10.564 P 0.721 0.000 0.908 0.000 0.091 0.000

表5 两组治疗前后TGF-β1、RBP-4 和ADPN 水平比较（±s）

表5 两组治疗前后TGF-β1、RBP-4 和ADPN 水平比较（±s）

组别 例数 TGF-β1（μg/ml） t P RBP-4（mg/L） t P ADPN（mg/L） t P治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 67 8.35±2.04 7.01±1.37 4.464 0.000 56.53±5.28 31.34±3.04 33.842 0.000 13.34±1.13 2.11±0.18 80.334 0.000对照组 67 8.32±2.06 7.71±1.33 2.036 0.044 56.51±5.26 39.43±3.48 22.167 0.000 13.31±1.09 5.89±0.52 50.291 0.000 t 0.085 3.001 0.022 14.331 0.156 56.228 P 0.933 0.003 0.983 0.000 0.876 0.000

表6 两组不良反应总发生率比较[n（%）]

3 讨论

目前临床关于DN 的病因与发病机制尚不明确，比较公认的是与高血糖造成的代谢异常以及遗传因素有关，HTN 为中老年人常见疾病，HTN 会加剧肾小动脉的玻璃样变以及硬化，从而引起肾脏由于缺血缺氧造成纤维化甚至是坏死[11]。目前临床多在稳定患者血糖水平后予以厄贝沙坦等药物进行治疗，厄贝沙坦能够通过抑制血管收缩以及醛固酮的释放从而达到降低血压的目的，同时还可以有效扩张肾小动脉，通过保护肾小球足细胞、延缓肾小球硬化达到改善肾功能的目的，但对于部分患者的治疗效果欠佳[12]。丹参酮ⅡA 磺酸钠的主要成分为丹参酮、丹参酮甲酯以及丹参酚酸等，不仅能够扩张血脑肾血管，增加缺血组织与器官的血液流量，还能有效清除缺血组织与器官中的氧自由基，从而达到促进组织修复的作用。据潘险峰等[13]研究发现，丹参酮ⅡA 磺酸钠能够显著改善DN 患者的临床症状，降低血脂水平，缓解肾脏损伤，安全有效。

本研究发现，两组患者经过治疗后，对照组的治疗有效率低于观察组（P＜0.05），对照组的血压水平高于观察组（P＜0.05），这是由于丹参酮ⅡA 磺酸钠中的丹参酮具有调节血管收缩功能、清除氧自由基、拮抗内皮素、改善微循环、促进血液回流的作用，因而能够有效降低患者的DBP 和SBP 水平。据杨文聪等[14]研究发现，丹参酮ⅡA 磺酸钠能显著降低HTN 患者的平均血压，与其研究结果一致；观察组经过治疗后，血糖水平低于对照组（P＜0.05），这是由于丹参酮ⅡA 磺酸钠能够提升红细胞的变形能力，对红细胞和血小板聚集起到抑制作用，减轻胰岛素抵抗，从而达到降低血糖的目的。据卢雪玲等[15]研究发现，丹参酮ⅡA 磺酸钠能够显著改善患者的血糖水平，与其研究结果一致；观察组经过治疗后，肾功能改善情况优于对照组（P＜0.05），这是由于丹参酮ⅡA 磺酸钠通过降低全身血压以及肾小球内压后，能够对肾脏疾病的病理变化起到延缓作用，从而有利于肾功能的改善与恢复。杨蓉 等[16]研究也发现，丹参酮ⅡA 磺酸钠能够显著改善肾功能。

血清TGF-β1 对于细胞的生长、分化以及免疫功能具有一定的调节作用，异常增高时可代表机体出现急性、慢性肾炎、肾功能衰竭等症状；RBP-4 是一种负责转运与结合血液中视黄醇类物质的载体蛋白，能够通过被肾小球的滤过作用吸收至肾小管中，因而可以充分反映肾脏器官的功能变化情况；ADPN 是一种由脂肪细胞分泌的蛋白，具有改善胰岛素抵抗的作用，当DN 患者的肾功能发生损伤时，ADPN 水平会持续升高，因而血清TGF-β1、RBP-4 以及ADPN 往往作为HTN 合并DN 患者的实验室常见检查指标[17，18]。观察组经过治疗后，血清TGF-β1、RBP-4 以及ADPN 水平均低于对照组（P＜0.05），这是由于丹参酮ⅡA 磺酸钠对于炎症介质的释放以及合成具有一定的抑制作用。毕晓菊等[19]研究发现，丹参酮ⅡA 磺酸钠能够显著改善HTN 合并DN 患者的血清指标水平；两组患者经过治疗后，对照组的不良反应总发生率高于观察组（P＜0.05），据张文等[20]研究发现，丹参酮ⅡA 磺酸钠治疗HTN 合并DN 无明显不良反应，与本研究结论一致。

综上所述，HTN 合并DN 患者使用厄贝沙坦、丹参酮ⅡA 磺酸钠联合用药治疗能够提高治疗效果，降低血压和血糖水平，有利于肾功能的恢复，改善血清指标，不良反应少。