甲强龙与强的松联合恩替卡韦治疗原发性肾病综合征合并乙型肝炎的疗效对比*

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(1. 长治医学院附属和平医院肾内科，山西 长治 046000；2. 右江民族医学院附属医院神经内科，广西 百色 533000)

原发性肾病综合征的主要特征为大量蛋白尿、低蛋白血症和不同程度的水肿、高脂血症，主要病理变化为肾小球基底膜通透性增加，发病机制复杂，临床主要治疗方式为糖皮质激素、细胞毒药物及对症支持治疗[1]。乙型肝炎是乙肝病毒引起的以肝脏病变为主的多器官损害的传染性疾病，我国是乙肝感染高发区，1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，患病率高，原发性肾病综合征血清乙肝病毒感染标志物阳性率接近40%[2]。原发性肾病综合征并乙型肝炎患者采用糖皮质激素治疗有引起乙肝病毒复制加强的风险，可能导致肝功能损害加重，如何有效抑制肾病进展和防止乙肝病毒激活是治疗的关键[3]。恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，在体内可磷酸化成为三磷酸盐，抑制HBV逆转录酶的活性，是治疗HBV感染的常用药物[4]。甲强龙和强的松是我们临床常用的治疗原发性肾病综合征的两种糖皮质激素。前者抗炎及免疫抑制作用强于后者，肌肉毒性及对HPA轴的抑制作用等副作用小于后者。本研究观察了甲强龙和强的松分别联合恩替卡韦治疗肾病综合征合并乙型肝炎的临床疗效，旨在为肾病综合征合并乙型肝炎的激素治疗寻求最佳方案，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年6月—2016年12月我院收治的原发性肾病综合征合并乙型肝炎患者74例，采用随机数字表法将患者分为甲强龙组和强的松组各37例。甲强龙组37例，其中男22例，女15例；年龄34～58岁，平均年龄(43.69±7.54)岁；肾病综合征病程3～21个月，平均(11.74±6.38)个月；病理结果：膜性肾病23例，系膜增生性肾炎8例，IgA肾病6例。强的松组37例，其中男25例，女12例；年龄38～59岁，平均年龄(44.65±6.13)岁；肾病综合征病程4～25个月，平均(12.18±6.05)个月；病理结果：膜性肾病21例，系膜增生性肾炎9例，IgA肾病7例。两组患者性别、年龄、病理结果、肾病综合征病程等一般资料相比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准[5-6]：①尿蛋白>3.5 g/d，血白蛋白<30 g/L，可伴有水肿和高脂血症，经肾穿刺活检证实，符合原发性肾病综合征的诊断标准，并排除乙肝相关性肾病，有糖皮质激素的临床应用指征；②HBsAg阳性，血清HBV DNA>2×104拷贝/毫升；③入组前6个月内未接受过抗病毒药物、激素和其他免疫抑制剂治疗；④年龄18～59岁，性别不限；⑤对研究知情并签署知情同意书。排除标准：①酒精性肝病、自身免疫性肝炎、药物性肝病等原因导致的肝脏损伤；②入组前接受过激素、细胞毒药物治疗者；③合并甲、丙、丁型肝炎病毒感染者；④肝功能异常者；⑤恶性肿瘤患者；⑥正在服用可能影响肝、肾功能药物者；⑦精神疾病或认知障碍者；⑧拟纳入其他临床研究者。

1.3 治疗方法 甲强龙组给予恩替卡韦分散片0.5 mg口服，1次/天，第3周开始加用甲泼尼龙片0.8 mg/kg口服，1次/天，连续服用8周，然后每2～3周减量10%，至0.4 mg/(kg·d)，以后每4周减少4 mg，小剂量时改隔日口服，直至停药。强的松组恩替卡韦应用方法同甲强龙组，第3周开始给予强的松首次剂量1 mg/(kg·d)，晨起顿服，8周后剂量改为2～3周减量10%，直至0.5 mg/(kg·d)，8周后继续减量，每月减5 mg，直至停药。

1.4 观察指标 ①观察两组治疗2个月、6个月时24 h尿蛋白定量、血白蛋白、肝功能，观察两组治疗前、治疗6月时T淋巴细胞亚群。②疗效评价，治疗6个月时对两组治疗效果进行评价，分为肝脏疗效评价和肾脏疗效评价2部分，肝脏疗效评价[7]：HBV-DNA载量<1.0×103拷贝/毫升为完全应答，HBV-DNA载量下载大于2个对数级为部分应答，未达部分应答标准为治疗失败；肾脏疗效评价标准[8]：主要症状消失、肾功能恢复正常、尿蛋白检查转阴、水肿消失为完全缓解，主要症状明显改善、肾功能基本恢复正常、24 h尿蛋白较前降低超过50%为部分缓解，未达以上标准为治疗无效。缓解率=(完全缓解数+部分缓解数)/总例数×100%。③观察两组治疗过程中的不良反应。

2 结果

2.1 两组治疗不同时间24 h尿蛋白、血白蛋白及肝功能比较 两组治疗前24 h尿蛋白、血白蛋白、ALT、AST水平相比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗2个月、6个月24 h尿蛋白与治疗前相比较均显著降低(P<0.05)，治疗2个月、6个月血白蛋白与治疗前相比较均显著升高(P<0.05)；治疗2个月、6个月甲强龙组24 h尿蛋白均低于强的松组(P<0.05)，血白蛋白均高于强的松组(P<0.05)；两组治疗2个月、6个月ALT、AST水平相比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组治疗不同时间24 h尿蛋白、血白蛋白及肝功能比较

注：a：与治疗前相比较，P<0.05；b：与治疗2个月相比较，P<0.05；c：与同期强的松组相比较，P<0.05

2.2 两组治疗前和治疗6个月T淋巴细胞亚群相比较 两组治疗前CD4+T细胞、CD8+T细胞和CD4+/CD8+T细胞比值相比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗6个月CD4+T细胞和CD4+/CD8+T细胞与治疗前相比较均降低(P<0.05)，且甲强龙组与同期强的松组相比较均降低(P<0.05)；两组治疗6个月CD8+T细胞与治疗前相比较均升高(P<0.05)，且甲强龙组与同期强的松组相比较均升高(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后T淋巴细胞亚群相比较

注：a：与治疗前相比较，P<0.05；b：与同期强的松组相比较，P<0.05

2.3 两组临床疗效相比较 甲强龙组肾脏临床治疗缓解率显著高于强的松组(P<0.05)；两组肝脏治疗应答率相比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组临床疗效比较 (n，%)

注：a：与强的松组相比较，P<0.05

2.4 两组治疗期间不良反应发生率相比较 两组治疗期间均未见严重不良反应发生。甲强龙组发生轻微食欲减退6例，腹泻4例，不良反应发生率27.03%；强的松组发生轻微食欲减退5例，腹泻3例，不良反应发生率21.62%，两组不良反应发生率相比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

肾病综合征合并乙型肝炎的治疗较为棘手，肾病综合征首选治疗方法为激素治疗，需要大量和长疗程的激素治疗才能有效缓解病情，但激素、免疫抑制剂等治疗有诱导乙肝病毒激活、复制和急性肝功能损伤的风险[9]。研究显示，HBsAg阳性的肾病综合征患者，单纯接受传统的激素治疗，超过一半的患者可发生乙肝病毒的激活，乙肝病毒激活程度与激素治疗的剂量及疗程密切相关[10]。寻找抑制肾病进展和防止乙肝病毒激活的平衡点是治疗肾病综合征合并乙型肝炎的关键，临床研究倾向于先针对乙肝进行抗乙肝病毒治疗，待肝功能有所好转后再给予糖皮质激素[11]。

成彩联等[12]研究显示，乙肝病毒携带患者单纯给予激素治疗3个月，HBV-DNA定量即显著升高，肝功能损害发生率为44.4%，联合抗病毒药物拉米夫定治疗则可显著降低HBV-DNA复制率和降低肝功能损害发生率，结果认为激素联合拉米夫定既可抑制肾脏损害，又可抑制病毒复制。赵宇亮[13]采用抗病毒药物恩替卡韦抗病毒治疗2周后再联合甲泼尼龙治疗原发性肾病综合征合并乙肝病毒感染，结果显示经过6个月治疗后患者24h尿蛋白定量、血蛋白、ALT、AST水平均显著改善。肖静等[2]采用甲泼尼龙联合恩替卡韦治疗原发性肾病综合征合并乙肝病毒感染，同样首先采用恩替卡韦进行2周的抗病毒治疗，然后开始予甲强龙治疗，恩替卡韦治疗贯穿于激素治疗全过程，结果显示，治疗后15%(3/20)患者HBV-DNA出现完全应答，85%(17/20)患者出现部分应答，治疗后HBV-DNA有效率为100%，肝功能均恢复正常，95%(19/20)患者肾功能达到完全缓解，1例为部分缓解5%(1/20)。裴文燕[14]采用甲泼尼龙联合恩替卡韦治疗原发性肾病综合征合并乙肝病毒感染，其临床结果与肖静等[2]一致。综合研究报道，对原发性肾病综合征合并乙肝病毒感染患者，先进行抗病毒治疗，然后给予激素治疗具有临床可行性。

甲强龙和强的松均为治疗肾病综合征的常用中效激素类药物，二者均能取得良好治疗效果，为临床常用的治疗肾病综合征药物[15-16]。本研究探讨了甲强龙和强的松分别联合恩替卡韦治疗原发性肾病综合征合并乙肝病毒感染的效果，结果显示，甲强龙组治疗2个月、6个月24 h尿蛋白均低于强的松组，血白蛋白高于强的松组，肾脏治疗临床缓解率显著高于强的松组；两组患者治疗2个月、6个月ALT、AST水平无统计学差异，HBV-DNA应答率、不良反应发生率无统计学差异，结果提示，甲强龙和强的松联合恩替卡韦治疗均可改善患者肾功能，甲强龙治疗后肾功能缓解效果优于强的松。研究显示原发性肾病综合征体液免疫、细胞免疫介导的免疫疾病，患者体内存在T淋巴细胞数目、比例和功能异常，蛋白尿期表现为CD8+T细胞降低和CD4+/CD8+T细胞比值升高，激素治疗有效患者CD8+T细胞升高和CD4+/CD8+T细胞比值降低，而激素无效患者T淋巴细胞亚群改变不显著，临床常用T淋巴细胞亚群尤其是CD8+T细胞水平变化观察激素治疗肾病综合征的疗效[17]。本研究结果显示，两组患者治疗6个月CD4+T细胞和CD4+/CD8+T细胞比值与治疗前相比较均降低，且甲强龙组低于同期强的松组；两组治疗后6个月CD8+T细胞与治疗前相比较均升高，且甲强龙组高于同期强的松组，结果提示，甲强龙和强的松均可影响T淋巴细胞水平，恢复CD4+/CD8+T细胞平衡，诱导病情缓解，且甲强龙对免疫功能的调节优于强的松。

综上所述，对原发性肾病综合征合并乙型肝炎患者的治疗，甲强龙联合恩替卡韦方案优于强的松联合恩替卡韦，甲强龙可提高此类患者的缓解率，提高临床疗效，改善免疫功能，具有临床推广价值。