医学分子生物学CRISPR基因编辑与社会法规的进步与完善

杨 蓉 梁 瑜 于秋霞 吴亚君 雷新娟 孙渝婷 王 丹 张 伟 周 鑫, 李忠光, 王李阳,3 MengMeng Xu William Isaacs Jianjie Ma 徐学红

1 陕西师范大学生命科学学院细胞遗传及发育生物学，西安，710119；2 Ohio State University School of Medicine，Columbus; 3 BID Medical Center，Harvard Medical School，Boston 4 Duke University Medical Center，Durham； 5 Johns Hopkins University School of Medicine，Baltimore，MD21287，USA

CRISPR精密编辑技术是一项新兴的生物医学技术，不仅对生物医学，对促进人类的健康也具有重要的意义，但CRISPR精密编辑技术的理论研究在法律、行政规范以及认知水平上可能存在各种问题。应从生物医学、社会学及认知科学等方面做好政策和科研伦理道德规范的准备。CRISPR基因精密编辑应用已成为生物医学发展的趋势，降低其可能产生的不良影响，对于掌控现代医学历史性的变革具有重要的意义。

1 CRISPR技术与西方社会价值观的冲突

CRISPR精密编辑应用于各期临床试验和涉及到人类材料及患者的基础研究，中国有数项研究工作“领先于”西方国家，但这些“世界首创或首次”研究报道论文所发表杂志的影响因子并不高，原因在于同行影响很大的顶尖专业杂志常以“不符合国际伦理约束” (即不符合西方价值观)为由拒绝受理稿件。因为在西方发达国家的大专院校和研究所，不符合国际伦理条例的研究项目申请在形式审查时即被驳回，甚至不被受理；“不符合国际伦理条例的研究项目”也不可使用别的项目经费支持，否则实施单位将会有失去数年申请权和巨额罚金的风险[1-2]。2015年，代表西方保守势力的英联邦首次打破近半个世纪对干细胞等类似前沿研究的禁令，允许小规模“可以治疗人类疾病”的干细胞相关工作在严格管控的情况下进行有限的研究。

2 对CRISPR编辑技术社会伦常及规章制度的思考

2.1 生物医学伦常规章制度亟需完善

2016年5月，广东医科大学团队在进行全球第二例人类胚胎编辑实验中，通过基因编辑技术CRISPR对不能正常发育的213枚受精卵的CCR5基因进行了编辑，结果发现26个人体胚胎细胞中，有4个细胞的基因被成功修饰，发现高百分比基因编辑中的脱靶或死亡问题。该团队认为，“在社会伦常和科学问题妥善解决之前，任何试图通过对早期胚胎进行改造并制造转基因婴儿的行为都应严格禁止”[3-5]。

2017年3月广州医科大学生殖医学中心课题组将试管婴儿手术捐献的未成熟卵细胞诱导成熟后，分别与一名患有携带了蚕豆病基因突变体和一名携带了β型地中海贫血症主要致病基因突变体进行体外受精。实验组获得了6个携带突变基因的二倍体受精胚胎，通过注射Cas9蛋白和目标sgRNA来修复基因的同源模板，成功地编辑了其中3个胚胎中的G6PD和HBB突变基因[4]。2017年8月美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员也利用CRISPR技术，精确地在能正常着床的人类类胚体中修复了可以引起肥厚性心脏病的MYBPC3基因，全基因组测序后并未发现脱靶效应。该研究是在完善的西方伦理制度监管下，首次完成在人类胚胎中实施基因精密编辑的实验[5]。这些研究表明，目前的生物医学伦理规章制度已不适应新技术的发展，亟待进一步完善。

2.2 医学伦常规章制度也在与时俱进

意大利最高法院曾以“医院不能以患者自己的干细胞，尝试治疗本身疾病”的判决阻止了干细胞基础研究。虽然使该国的干细胞临床试验“落后于”许多国家，也失去了“领先于”美国同等研究机构的机会，但却换来了该领域患者的临床安全和社会安定，规避了冒犯“国际伦理条例”的风险。目前，我国在干细胞和CRISPR精密编辑的不少研究方面处于紧跟或部分领先世界水平的状态，如何制定符合我国人文状态、又不与国际伦理常规条例相冲突的伦理法规，是一个不可回避的社会伦理学课题。只有建立一个生物医学研究人员共同遵守、国际同行认可的生物医学社会伦常法规，才能与我国的地位相互吻合。

3 建立和巩固社会群体的科学理论道德观念

3.1 科学理论道德的社会共识

CRISPR基因精密编辑与干细胞技术的结合为人类的健康、社会的和谐提供了美好的前景，然而将该技术直接用于修饰人类胚胎或培养修饰婴儿的技术尚不成熟，这不仅是CRISPR技术动物实验中的许多问题尚未解决，也表现在世界范围内相应的伦常及法规不完善。CRISPR基因精密编辑的社会伦常道德存在5大问题：①技术问题尚未得到完全解决，在未经法律、政策和技术专家联合伦常权威委员会批准的情况下，直接进行人体胚胎CRISPR修饰是否合法。②违反伦常道德法规的工作已经实施，甚至修饰已经完成，对伦理践踏的实施者如何监管。③被修饰的人类胚胎或人类个体如何“处理”。④被CRISPR修饰出生个体具有的修饰遗传延续性应该如何对待。⑤如何使政府、社会大众和科研人群达成共识，是否允许或如何对待未来完美无疾病婴儿的存在等社会问题。因而亟待建立符合社会理念的法律法规。

3.2 研究和建立科学伦理道德的国际标准

在世界范围内,科学伦理道德观念的建立是一个极其复杂的过程，既有人类几千年历史的宗教烙印，也有现代文明社会对现代医学科学技术的感悟，以及现行法律法规的考量。在引进科学技术同时，参照发达国家相关的理念，建立既符合世界共识的伦理道德标准，又具有中国特色的科学伦理道德观势在必行。

3.3 科研伦理道德素养亟待提高

为建立符合国际规范的科研伦理道德素养，从大学教育开始就必须鼓励学习中国及西方的相关科学及文化概念。每一个研究者都要认真思考，在紧跟现代科学技术和创新科学前沿的同时，自己的医学生物学科研工作如何不违反道德伦常，敬重生命。科学伦理道德教育和高等教育使他们一旦从事医学生物学研究，即具备正常的符合国际惯例的科研道德伦理，在紧随科技前沿和创造领先学科、服务人类社会的同时，不以牟取利益而忽略研究伦理道德，恪守国际社会共同遵守的道德伦理法规和伦常。

4 医学现代化与社会对CRISPR技术的担忧

CRISPR 精密编辑技术在给人类健康带来无限希望的同时，也给社会未来的发展带来了许多担忧乃至恐慌。特别是该项技术“简单易行”，在一般的医学分子生物学实验室就可以进行，这使得社会学家、未来学工作者和西方国家政府更加忧心忡忡。各国政府对科学研究的大学和研究所具有绝对的管理权，在国际共同伦理条例的制约下，科技工作者不可能集国家经费制造“肌肉极端发达”的“超人”危害社会，但如何阻止民间财团乃至个人投资者去开发象Myostantin等可使“骨骼、肌肉系统”极其发达的人类个体危害社会，是一个值得认真考虑的社会学问题。

4.1 医学现代化与社会进步对CRISPR的担忧

生物医学的研究必须受到社会的审阅和同行在科学实验上的不断改进。人类DNA中的天然差异可能会阻碍Cas9酶作用于正确的基因目标，从而削弱CRISPR技术精准编辑人类基因组的能力，先期检查全基因组测序数据可以排除有遗传风险的患者以及排除那些可能降低疗效或增加脱靶编辑的患者[6]。但目前尚不能消除对该技术严重脱靶和大量突变的担忧。anti-CRISPR蛋白可以降低脱靶效应，给CRISPR精密编辑带来希望[7-8]。低脱靶效应已经引起了专业人员乃至社会公众的关注和警觉。该技术在进入临床应用前的多期临床实验阶段必须保证没有任何关键性的缺陷，才能消除公众的担忧。

4.2 应防止科技工作者的急功近利

干细胞技术为治愈人类疾病的带来希望，使更多的社会力量投入到相关的研究中。2014年小保方晴子事件使“急功近利”的弊端暴露在社会的面前。CRISPR技术配合干细胞技术具有广泛的应用前景，将人类的生存寿命和生活品质达到的新高度，但也可能会发生仓促冒进。虽然“科技成果”因为“需要”迅速转变为“社会效应”的现状一时难以改变，但该事件却使我们清醒地认识到“科学研究激进”是不科学的，脚踏实地才是科学研究之本。

5 CRISPR的社会前景与展望

2018年12 月27日南方科技大学团队为一对父亲患有艾滋病先天免疫性缺陷的双胞胎女婴的细胞表面艾滋病病毒受体蛋白CCR5的基因进行了敲除。该消息在第二届国际人类基因编辑峰会一经宣布，即遭受到300名与会专家的科技伦理道德谴责。该事件表明，我们政府虽然有详细的相关规定，但科研管理中缺乏监管执行，未阻止违反伦常公理的科研项目获得相关部门的批准。该课题实施过程中，从项目伦理审查人员到课题实施科研人员，都没有任何知情者向有关部门提出质疑，说明缺乏医学科技伦理道德素养，没有认识到该课题将会对社会道德带来的危害。两位婴儿如何得到社会公正的待遇和权利，是否会影响她们的身心健康，以及如何界定“身心健康”的社会学概念；谁应该有知情权；该资料可否被未来科研工作者合法使用等等都是需要认真思考的问题。CRISPR基因编辑技术的应用应该受到法律工作者、科技工作者、社会工作者以及政府政策制定者的重视，尽快建立行之有效的实施及监管细则，加强科研人员的科技伦理道德素养教育。