体重指数与甲状腺乳头状癌临床病理因素的相关性研究*

朱栩杭，蒋烈浩，陈善，兰霞斌，周玲燕，谭卓，王佳峰

310022 杭州，中国科学院肿瘤与基础医学研究所/中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院 头颈肿瘤外科(朱栩杭、蒋烈浩、兰霞斌、谭卓、王佳峰 )，超声科(周玲燕)；317502 浙江 台州，浙江省肿瘤医院台州院区 头颈肿瘤外科(陈善)

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，近十年在全球范围内成为增长最快的恶性肿瘤，这可能是由于诊断强度增加、辐射暴露，环境污染，生活方式改变等多种因素综合作用的结果[1-2]。近期研究表明肥胖与多种肿瘤有关，其中也包括甲状腺癌，但肥胖与甲状腺癌的不良临床病理因素的相关性研究较少，仍存争论[3]。本研究通过回顾性分析2 631例甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)患者的临床资料，探讨体重指数(body mass index,BMI)与PTC临床病理因素的相关性，为其合理治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 入选病例

研究纳入了2015年1月至2016年12月期间浙江省肿瘤医院住院治疗的PTC，入选标准：1)初治患者；2)均行手术为主的治疗；3)组织病理学证实为PTC。排除标准：1)年龄<18岁；2)重要临床病理因素缺失；3)复发性或其他病理类型甲状腺癌。所有患者遵循《2012年版甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》的规定行手术治疗[4]。研究回顾性分析了患者首次就诊时的临床病理因素，主要包括年龄、性别、BMI、肿瘤大小、包膜侵犯、腺外侵犯、多灶性、分期等。按照《美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)癌症分期手册》第八版进行TNM分期。年龄作为连续性变量分析，并以55岁为截点分为两组；肿瘤最大径作为连续性变量分析，并以10mm为截点分为两组；TNM分期由于按照最新AJCC标准，绝大多数为I期，故将II/III/IV期合并分析。

1.2 BMI计算方法

BMI=体重(kg)/身高2(m2)，参照《中华人民共和国卫生行业标准-成人体重判断》[5]分为四类：肥胖，BMI≥28kg/m2；超重，24kg/m2≤BMI<28kg/m2；体重正常，18.5kg/m2≤BMI<24kg/m2；体重过低，BMI<18.5kg/m2。

1.3 统计学方法

应用SPSS 20.0 for Windows软件包建立数据库进行统计分析。构成比或率比较采用卡方检验或精确概率法；2个及2个以上样本均数差别的显著性检验采用方差分析；采用Logistic回归模型计算风险比(odds ratio,OR)及其置信区间(confidence interval,CI)分析BMI与其他临床病理因素的关系，以P<0.05有统计学意义。

2 结 果

2.1 入选病例临床病理因素情况以及根据BMI的分布

表1显示了2 631例PTC患者的临床病理资料，其中男596例(22.7%)，女2 035例(77.3%)；年龄18～82岁，中位年龄46岁；BMI 14.65kg/m2～40.37 kg/m2，中位BMI 23.18 kg/m2，其中体重过低100例(3.8%)，体重正常1 479例(56.2%)，超重844例(32.1%)，肥胖208例(7.9%)。术后病理显示单癌灶2 088例(79.4%)，多癌灶543例(20.6%)；有包膜累犯1 333例(50.7%)，腺外侵犯208例(7.9%)；肿瘤最大直径1～70mm，中位7mm，其中甲状腺微小癌1 983例(75.4%)；有淋巴结转移1 003例(38.1%)，有远处转移9例(0.3%)。按照《AJCC癌症分期手册》第八版分期标准,I期2 436例(92.6%)、II期175例(6.7%)、III期16例(0.6%)、IV期4例(0.2%)。

统计学分析显示PTC患者的年龄、性别、肿瘤最大径、包膜累犯、淋巴结转移和TNM分期在不同BMI分组中差异有统计学意义(表1)。男性患者比例随着BMI的增高，逐渐增高(P<0.001)；平均肿瘤最大径在体重正常组中最低(P<0.001)；包膜累犯率(P=0.011)、淋巴结转移率(P<0.001)、较高TNM分期比例(P<0.001)在BMI正常组中均为最低；多癌灶患者比例随着BMI的增高，逐渐增高，但差异无统计学意义(P=0.099)(表1)。

表1 2 631例甲状腺乳头状癌患者的临床病理资料及体重指数分组

Table 1. Clinicopathological Characteristics of 2,631 PTC Patients among Different BMI Groups

CharacteristicTotal(n=2,631)Underweight(n=100)Normal(n=1,479)Overweight(n=844)Obese(n=208)StatisticPBMI(kg/m2)23.45(±3.21)17.56(±0.88)21.64(±1.44)25.65(±1.09)30.22(±2.23)--Age(year)45.38(±11.22)37.47(±13.02)44.48(±10.90)48.15(±10.90)44.36(±10.89)39.12<0.001#Male596(22.7%)10(10%)230(15.6%)268(31.8%)88(42.3%)137.47<0.001∗Primarytumorsize(mm)8.80(±6.96)9.81(±7.29)8.21(±6.12)9.17(±7.49)10.98(±9.24)11.97<0.001#Capsuleinvasion1,333(50.7%)51(51.0%)719(48.6%)437(51.8%)126(60.6%)11.090.011∗Extrathyroidalinvasion208(7.9%)8(8.0%)107(7.2%)79(9.4%)14(6.7%)3.760.288∗Multifocality543(20.6%)18(18.0%)285(19.3%)187(22.2%)53(25.5%)6.280.099∗Lymphnodemetastasis1,003(38.1%)51(51.0%)522(35.3%)341(40.4%)89(42.8%)15.830.001∗Distantmetastasis9(0.3%)0(0%)5(0.3%)3(0.4%)1(0.5%)0.470.926+TNMstage(II,III,IV)195(7.4%)8(8.0%)84(5.7%)91(10.8%)12(5.8%)21.31<0.001∗

PTC: Papillary thyroid cancer; BMI: Body mass index.#: ANOVA test;*: Chi-square test;+: Fisher’s exact test.

2.2 体重过低组、超重组和肥胖组分别与体重正常组的比较

体重过低组和体重正常组相比，单因素分析显示两组肿瘤最大径(P=0.003)和淋巴结转移率(P=0.002)差异有统计学意义，多因素分析显示高BMI是肿瘤最大径>10mm(OR=0.589,CI: 0.362～0.956，P=0.032)和淋巴结转移(OR=0.587,CI: 0.379～0.907，P=0.002)的相关危险因素。其他临床病理因素如性别、年龄、包膜累犯、腺外侵犯和肿瘤分期等差异无统计学意义(表2)。

超重组与体重正常组相比，单因素分析两组在年龄(P<0.001)、性别(P<0.001)、肿瘤最大径(P<0.001)、淋巴结转移(P=0.014)和TNM分期(P<0.001)中的差异有统计学意义。多因素分析显示高BMI是年龄≥55岁(OR=1.780,CI:1.450～2.186，P<0.001)、男性(OR=2.535,CI:2.057～3.124，P<0.001)、肿瘤最大径>10mm(OR=1.282,CI:1.021～1.610，P=0.033)的风险因素(表2)。

肥胖组与正常组相比，单因素分析两组在性别(P<0.001)、多癌灶(P=0.036)、淋巴结转移率方面(P=0.035)差异有统计学意义。多因素分析显示高BMI是男性(OR=2.032,CI:1.731～2.386，P<0.001)、多癌灶(OR=1.223,CI:1.025～1.461，P=0.026)的风险因素(表2)。

2.3 体重异常组与体重正常组的比较

由于多个PTC重要不良临床病理因素在体重正常组中发生率最低，我们将体重过低组、超重组和肥胖组合并为体重异常组，并同体重正常组相比。单因素分析两组在年龄(P<0.001)、性别(P<0.001)、肿瘤最大径(P<0.001)、包膜累犯(P=0.014)、多癌灶(P=0.049)、淋巴结转移(P=0.001)和TNM分期(P<0.001)中的差异有统计学意义。多因素分析显示体重异常是年龄≥55岁(OR=1.538,CI:1.269～1.865，P<0.001)、男性(OR=2.529,CI:2.084～3.069，P<0.001)、肿瘤最大径>10mm(OR=1.430,CI:1.150～1.777，P=0.001)、多癌灶(OR=1.227,CI:1.010～1.491，P=0.039)的风险因素(表3)。

表2 体重过低组、超重组和肥胖组分别与体重正常组的临床病理因素比较

Table 2.Difference between Underweight/Overweight/Obese Group and Normal Group in Clinicopathological Factors

VariableNormal(n=1,479)UnivariateanalysisMulti-variateanalysisχ2PPOR95%CIUnderweight(n=100)Maximumtumordiameter>10mm0.9160.0030.0320.5890.362-0.956Lymphnodemetastasis9.9940.0020.0160.5870.379-0.907Overweight(n=844)Age29.2640.002<0.0011.7801.450-2.186Gender83.759<0.001<0.0012.5352.057-3.124Maximumtumordiameter12.245<0.0010.0331.2821.021-1.610Lymphnodemetastasis6.006<0.0010.9041.0120.831-1.232TNMstage20.0840.0140.4860.8650.575-1.301Obese(208)Gender85,345<0.001<0.0012.0321.731-2.386Multifocality4.3910.0360.0261.2231.025-1.461Lymphnodemetastasis4.4340.0350.2750.9101.025-1.461

表3 体重异常组与体重正常组的临床病理因素比较

Table 3. Difference between Abnormal Weight and Normal Weight Patients in Clinical-pathological Factors

VariableNormal(n=1,479)UnivariateanalysisMulti-variateanalysisPPOR95%CIAbnormal(n=1152)Age<0.001<0.0011.5381.269-1.865 <55years(862/1202) ≥55years(290/277)Gender<0.001<0.0012.5292.084-3.069 Male(366/230) Female(786/1,247)Maximumtumordiameter<0.001<0.0011.4301.150-1.777 ≤10mm(816/1,167) >10mm(336/312)Capsuleinvasion0.0170.1491.1290.958～1.331 No(538/760) Yes(614/719)Extrathyroidalinvasion0.1480.5541.1520.720-1.844 No(1,051/1,372) Yes(101/107)Multifocality0.0490.0391.2271.010-1.491 No(894/1,194) Yes(258/285)Lymphnodemetastasis0.0010.8701.0150.848-1.215 No(671/957) Yes(481/522)Distantmetastasis0.9680.7730.8170.207-3.229 No(1,148/1,474) Yes(4/5)TNMstage<0.0010.8941.0920.636-1.876 I(1,041/1,395) II/III/IV(111/84)

将年龄、性别、肿瘤最大径、包膜累犯、腺外侵犯、多癌灶、淋巴结转移、远处转移、体重异常纳入Logistic回归模型，结果显示较晚TNM分期(II/III/IV)期的风险因素包括年龄、腺外侵犯和淋巴结转移(P<0.05)，而体重异常并不是风险因素(表4)。如果将年龄因素排除Logistic回归模型之外，体重异常(OR=1.642,CI:1.178～2.289，P=0.003)显示为较晚TNM分期(II/III/IV期)的风险因素(表5)。

表4 甲状腺乳头状癌TNM分期的Logistic风险模型

Table 4. Logistic Regression Model for TNM Stage of Papillary Thyroid Carcinoma

CharacteristicβSEPOR(95%CI)Age0.4430.034<0.0011.557(1.456-1.665)Extra-thyroidalinvasion2.3540.363<0.00110.525(5.170-21.428)Lymphnodemetastasis6.3160.517<0.0015.535(2.017-15.243)

表5 甲状腺乳头状癌TNM分期的Logistic风险模型(去除年龄因素)

Table 5. Logistic Regression Model for TNM Stage of Papillary Thyroid Carcinoma (Age Excluded)

CharacteristicβSEPOR(95%CI)Bodymassindex0.4960.1690.0031.642(1.178-2.289)Extra-thyroidalinvasion1.4760.203<0.0014.377(2.938-6.552)Lymphnodemetastasis2.3200.230<0.00110.180(6.480-15.992)

3 讨 论

国家癌症中心数据显示我国甲状腺癌发病率以每年约20%的速度快速增长，目前已成为大城市女性风险最高的癌症之一[2,6]。甲状腺癌的增长主要归结于PTC的增加；由于微小癌和非微小癌同时增加，学术界认为是由于诊断强度增加、辐射暴露，环境污染，生活方式改变等多种因素综合作用的结果[5]。与此同时，肥胖日益成为我国严峻的健康问题，肥胖人群快速增长，肥胖被认为与多种疾病包括肿瘤相关，近年来有多个大样本人群研究或荟萃分析证实肥胖是甲状腺癌的发病风险相关[7-9]。随着肥胖被证实是甲状腺癌的发病风险因素，其与甲状腺癌临床病理因素和预后的关系备受关注，然而这些研究的结果并不一致[10-13]，因此我们进行了本项大样本回顾性研究。

本研究显示,不同BMI分组PTC患者的年龄、性别、肿瘤最大径、包膜累犯、淋巴结转移和TNM分期的分布存在差异，这与其他一些研究结果相似[12, 14-16]，PTC常见不良临床病理因素如高龄、较大肿瘤、包膜累犯、淋巴结转移和较晚分期均与肥胖相关，提示肥胖可能是PTC不良预后因素。有研究显示肥胖与PTC的重要不良预后因素腺外侵犯相关，但本研究未显示其差异有统计学意义。

以往大多研究仅分析了超重或肥胖与PTC预后因素的关系，未分析体重过低与临床病理因素的相关性。本研究因样本量大，故根据BMI将PTC分为体重过低组、体重正常组、超重、肥胖4组进行分析。研究发现BMI与PTC一些重要不良因素并不呈线性相关，似乎呈“U”型分布，如肿瘤最大径在体重正常组中最短，而包膜累犯、淋巴结转移和较晚分期也在体重正常组中比例最低。因此我们将体重过低组、超重组和肥胖组分别同体重正常组比较，研究显示体重过低也是PTC较大肿瘤和淋巴结转移的风险因素，这与另一项来自中国的研究相似，值得进一步关注[14]。

由于我们的研究提示无论BMI过高还是过低均与PTC部分不良临床病理因素相关，因此我们将体重过低组、超重组和肥胖组合并为体重异常组，与体重正常组进行比较分析。单因素分析显示，BMI异常与PTC较大年龄、男性、较大肿瘤、包膜累犯、多癌灶、淋巴结转移和较晚TNM分期有关，多因素分析显示体重异常是较大肿瘤、多癌灶的风险因素。《AJCC癌症分期手册》第八版于2018年开始在全球应用，PTC分期在前版基础上做出了许多重要改进，全新的TNM分期系统中III,IV期比例大幅下降，I期比例显著提高，本研究中同样显示I期患者比例达90%以上[17]。本研究中我们对所有PTC重新按《AJCC癌症分期手册》第八版进行分期，I期患者比例在90%以上，故将II、III、IV期患者合并分析。尽管单因素分析显示体重异常组分期较晚患者比例明显高于体重正常组，但多因素分析显示较晚TNM分期的风险因素为年龄、腺外侵犯和淋巴结转移，BMI并未显示差异有统计学意义，这可能与其他因素影响较大和较晚分期比例过低有关。PTC分期受年龄因素影响非常大，当我们将年龄因素不纳入Logistic回归分析时，体重异常显示是较晚TNM分期的独立风险因素，这也提示体重异常可能是PTC不良预后因素。

值得提出的是，本研究存在一些局限性：第一、为回顾性研究，存在偏倚，相当一部分患者缺乏血糖、血脂、心血管系统等状况的医学细节，这些可能为BMI的混杂因素；第二、尽管BMI是判断肥胖程度最常用的指标，但其他指标(如腰臀比、腰围)也是推荐的肥胖判断指标。有研究提示相对于BMI，腹型肥胖与恶性肿瘤的相关性更强，而我们纳入的病例缺乏这些指标；第三、随访时间较短，且部分病人失访，研究未能分析BMI对甲状腺癌复发、生存的影响。总之，后续需要设计良好的前瞻性研究进一步分析肥胖与甲状腺癌预后的相关性。

尽管如此，本研究有几点优势，第一，样本量超过2 000余例，可以按照BMI分多组进行分析，并发现BMI下降也与PTC部分不良临床病理因素相关，这在以往研究尚未报道；第二，世界卫生组织将18.5kg/m2≤BMI<25kg/m2定义为体重正常，BMI≥25kg/m2则为超重或肥胖，以往研究大都采用该标准，然而该标准并不适合亚洲人群[18]。《中华人民共和国卫生行业标准-成人体重判断》建议体重正常为18.5kg/m2≤BMI<24kg/m2， 本研究采用该标准进行分析可能更适合中国人群；第三,本研究中我们按照《AJCC癌症分期手册》第八版对纳入病例进行了重新分期，新的分期系统对PTC的死亡风险能够更好地区分并能兼顾对复发风险的判断[19]，因此研究结论可能更具科学性。

总之，我们的研究显示体重过低、超重和肥胖均是PTC多个不良临床病理因素的风险因素，如果不将年龄纳入模型，多因素分析显示BMI异常是PTC较晚TNM分期的独立风险因素，这些提示BMI异常可能是PTC的不良预后因素。

作者声明：本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存，可接受核查。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

文章版权：本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。