冠状动脉微循环障碍的机制及诊断的研究进展

姜沙沙，赵婉婉，段利科，王绍欣※

(1.河南科技大学临床医学院，河南 洛阳 471003； 2.河南科技大学第一附属医院心血管内科，河南 洛阳 471003)

随着对微血管性心绞痛、慢血流、无复流以及射血分数保留的心力衰竭研究的深入，冠状动脉微循统受到前所未有的关注。当冠状动脉微循环系统受到一种或多种不良因素影响后，微循环的结构或功能会发生异常，即可发生冠状动脉微循环障碍(coronary microvascular dysfunction,CMVD)。CMVD患者可无任何临床症状，也可表现为胸闷不适或心绞痛，持续时间较长且频繁发作者可有心肌缺血表现[1]。2013年欧洲心脏病学会稳定性冠状动脉疾病治疗指南强调，CMVD是稳定性冠心病的重要发病机制之一，且CMVD不仅可以单独存在，导致患者心肌缺血，也可与心血管疾病并存，影响患者预后[2]。目前普遍认为CMVD的发病机制复杂，内皮损伤、炎症因子、多种血管物质、微栓塞等都可能导致微血管结构和功能改变，临床上不同类型CMVD的病理生理机制不完全相同。CMVD的检测方法主要有心肌梗死溶栓试验(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级、校正TIMI计帧法(correction TIMI frame-counting method，CTFC)、TIMI心肌灌注分级、微血管阻力指数等有创检查和多普勒超声、正电子发射断层成像(positron emission tomogrsphy，PET)、心脏磁共振(cardiovascular magnetic resonance,CMR)、心肌超声造影等无创手段。现结合冠状动脉微循环系统的组成及调节对CMVD的病理生理机制及检测手段进行综述。

1 冠状动脉微循环系统的组成及其调节

冠状动脉循环系统是一个二级结构，主要包括位于心外膜的冠状动静脉(一级结构，主要作为传导血管输送血液)和冠状动脉微循环系统(二级结构，血流阻力调节的主要场所，在调节冠状动脉血流分布与心肌代谢中起关键作用)[3]。冠状动脉微循环系统由心肌外的前微动脉(直径200～500 μm)、心肌内微动脉(直径<200 μm)、毛细血管(直径 5～8 μm)以及微静脉(直径<500 μm)组成。根据直径及调节压力的机制可将微动脉分为以下3种类型[4]：大型微动脉(直径100～200 μm)是内皮依赖的反应性血管，可将血流刺激转换为血管舒缩反应；中型微动脉(直径40～100 μm)主要通过血管平滑肌细胞上的牵张受体引起管腔内压力的改变，从而调节血管的舒张和收缩；小型微动脉(直径<40 μm)由心肌代谢产生的活性物质调节。心外膜冠状动脉主要输送血液，产生的阻力较小，仅占1%～10%；毛细血管和静脉主要作为容量血管，占心脏血容量的90%左右，而血流阻力仅占10%，其中毛细血管还与冠状动脉血流量(coronary blood flow，CBF)有关，CBF增加时毛细血管的数量增多，CBF的最大值也受毛细血管数量的限制；微循环动脉是调节冠状动脉微循环的主要部分，也是冠状动脉循环阻力的主要来源，其中心肌内微动脉产生的阻力占的比例最大，约为55%；前微动脉占总冠状动脉阻力的25%左右[5]。冠状动脉微循环是一种适应系统，在冠状动脉正常的情况下发挥着调节作用。

2 CMVD病理生理机制

2.1微循环结构改变 血管狭窄、血管重构、血管密度减少、血管破损等都可能导致微循环结构改变。①斑块形成、机化纤维沉积、心肌细胞肿胀以及血管周围纤维化等造成外部压迫，致使管腔阻塞，进而造成血管狭窄。冠状动脉介入治疗时破碎的冠状动脉粥样斑块和微血栓以及无复流中缺血再灌损伤时大量中性粒细胞、血小板、红细胞、炎症因子等聚集形成斑块，造成血管阻塞[6]；患有淀粉样心肌病和Anderson-Fabry病的患者，淀粉/糖鞘脂沉积于血管内造成管腔阻塞，沉积于微血管周围造成外部压迫[7]。②血管重构的机制十分复杂，主要是在血流动力学和血管紧张素Ⅱ等的作用下，血管内皮细胞活化释放血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子等，这些因子使内膜的平滑肌细胞和胶原成分增殖，导致血管壁增厚，其中增殖的平滑肌细胞表型的转换也是参与血管重构的重要环节。有研究发现，胰高血糖素样肽1可通过调控血糖、抑制内膜增生等在血管重构中发挥调节作用[8]。此外，血管紧张素转换酶抑制剂对高血压患者出现的血管重构也具有明显的抑制作用[9]。③血管周围纤维化和微血管重塑可引起微血管密度降低，导致原本有功能的微血管功能性关闭，即微血管存在但无灌注。微血管功能失调可能与肿瘤坏死因子-α、血栓素A2的水平升高相关[10]。有研究证明，射血分数保留的心力衰竭患者微血管密度与左心室纤维化及其病因相关[11]。④血管完整性的破坏是由炎性因素引起的血管内皮细胞之间的连接被破坏，细胞间隙增大，大分子物质渗出血管引起组织水肿，导致腔内狭窄并加重内皮损伤[12]。严健华等[13]发现，慢血流患者血浆C反应蛋白和白细胞介素-6等炎症因子的水平较冠状动脉血流正常者显著升高。Mangieri等[14]对慢血流患者的心肌进行活检发现，患者的心肌细胞受损和微血管结构改变，表明可能是由于微血管结构的异常而导致慢血流疾病的出现。

2.2微循环功能改变 内皮功能障碍、平滑肌细胞功能障碍以及交感神经功能障碍也可导致微循环功能改变。正常情况下，内皮细胞通过产生一氧化氮、前列环素、内皮衍生的超极化因子等发挥舒血管和抗增殖、抗血栓等作用；而在氧化应激增加的情况下(吸烟、高血压、高血糖、慢性炎症等)，内皮细胞可能会释放内皮素、血栓素A2、前列腺素H2等产生相反作用。平滑肌细胞功能障碍通常是由于平滑肌细胞对内皮依赖性血管扩张剂如腺苷、双嘧达莫、罂粟碱的反应降低，导致平滑肌的收缩力增强[15]。在冠状动脉正常的情况下，α肾上腺素对冠状动脉血管的作用可忽略不计，但在冠状动脉内皮障碍和动脉粥样硬化的情况下，可观察到α肾上腺素能受体激活增强，其介导的微血管收缩使心肌灌注减少，从而诱发心肌缺血[16]。

2.3其他机制 血流动力学、局部代谢、信号转导等也可能参与了冠状动脉微循环障碍的发生与发展。在心脏收缩和舒张的过程中，心肌内和心室内压力的生理变化也可导致冠状动脉血流量的变化。心率增加、低血压以及心肌收缩变化可导致舒张期变短，心肌灌注时间缩短，进而影响微循环功能。原发性或继发性心室肥厚对心肌灌注有明显影响[17]。内皮表层由薄膜结合大分子(也称糖萼)和相对厚的吸附血浆组分组成的薄层(厚度为0.5～1 mm)组成，主要参与血流调节，即剪切应力的传递。内皮表层非常不稳定，易降解，当氧自由基、缺血、炎症、血浆组成变化时，内皮表层降解导致动脉舒张减少，从而影响微循环功能[18]。隙连接蛋白作为一种转导信号，维持微血管中足够的血流及氧气分布，如转导受损会导致组织血流和氧气分布不规则[19]。

3 CMVD的主要检测技术

由于目前的影像学技术还不能对微循环系统的血管进行成像，临床上开展的多种检测技术主要是针对冠状动脉微血管的功能状态进行评估，按检测技术的有创和无创分类如下。

3.1有创技术

3.1.1TIMI血流分级和CTFC TIMI血流分级是采用冠状动脉造影的方法观察造影剂前向的血流情况，以反映微血管的功能状态，但此方法存在较大的主观性。CTFC是冠状动脉造影时根据造影剂能否到达血管远端及其速度以评估冠状动脉血管，其可以显示冠状动脉大血管的病变，但不能显示心肌的灌注情况。有研究显示，CTFC和冠状动脉血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)均异常的患者预后明显不良，提示CTFC对于患者的预后评估有一定的作用[20]。临床上也存在TIMI血流分级与微循环不匹配的案例，冠状动脉造影检查时TIMI血流分级3级的患者反复出现心肌缺血的情况，提示微循环灌注异常[21]。

3.1.2心肌显影密度分级、心肌呈色分级、TIMI心肌灌注帧数计算 上述三种检测方法都是根据造影图像中造影剂能否到达并通过微血管分布区域，以及显影出现及消失的速度。其中心肌显影密度分级和心肌呈色分级是主观判断，而TIMI心肌灌注帧数计算是将造影图像以数字方式客观呈现。有研究报道，对于急诊行经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗的急性心肌梗死患者，心肌显影密度分级与左心室功能及重构情况一致，可以反映心肌的存活率，并且与患者预后密切相关[22]。有研究显示，心肌呈色分级与急性心肌梗死后左心室射血分数、室性心律失常的发生相关[23]。

3.1.3冠状动脉血流储备和FFR 冠状动脉血流储备和FFR是利用冠状动脉内多普勒血流速度描记仪及其配套导丝来测量冠状动脉血流速度及其血管阻力，其中冠状动脉血流储备指的是冠状动脉最大程度扩张时血流量与静息状态血流量之比；FFR是指心肌最大充盈状态下狭窄远端冠状动脉平均压(Pd)与冠状动脉口部平均压(Pa)之比，它们反映的是整个冠状动脉循环与血流的关系，心外膜血管狭窄与微循环功能均可影响测量值，且重复性差[24]。

3.1.4微循环阻力指数(index of microcirculartory resistance，IMR) 2003年，Fearon[25]发现并提出了一种冠状动脉压力测量导丝和温度测量导丝相结合计算微循环功能的定量评估方法。IMR是冠状动脉远端压力与最大充盈状态下平均传导时间的乘积，随着冠状动脉的狭窄，冠状动脉远端压力和血流量也会随之下降。IMR不受心外膜冠状动脉狭窄程度的影响，同时也不受心率、血压等影响血流动力学的因素的影响。与其他有创检测方法相比，IMR是应用较多、较广泛的一种方法，目前被认为是评估冠状动脉微血管病变最准确的指标[26]。Tremmel等[27]将IMR>25定义为心肌灌注异常；Luo等[28]认为中国正常人群IMR为13.2～22.4。到目前为止，IMR的参考区间仍未达成共识。

以上检测方法均为创伤性检查，对于操作者的技术要求高、手术时间长且费用较昂贵，在临床并未广泛开展。对于需要行PCI治疗的患者，可直接通过导管技术评估冠状动脉微循环功能，以期为治疗及预后提供帮助。

3.2无创技术

3.2.1超声心动图 可利用彩色多普勒技术测量心外膜冠状动脉充血状态下舒张期峰值与静息状态下的比值以评估冠状动脉微循环功能；也可通过负荷诱发心肌缺血，利用超声心动图探及的室壁阶段运动异常，帮助识别心肌缺血的范围和程度。超声心动图90%以上可清晰显示左前降支远端血流，且简便、经济、可重复，但对于冠状动脉其他血管效果差，此外与操作者的技术水平也有关[29]。

3.2.2PET和单光子发射型计算机断层显像(single-photone emission computed tomography，SPECT) SPECT是向人体内注射含有放射性核素标记的示踪剂，然后利用γ相机探测核素在心肌内的分布及放射活性，从而准确评估局部心肌血流量。对于冠状动脉多血管疾病，SPECT灌注成像难以获得准确的缺血情况，而PET灌注成像克服了这些困难，并由于PET分辨率的提高而被认为是更准确的检测方法[30]。一些衰减校正和更高的光子能量，尤其是原始衰减校正，可以很好地量化心肌血流量，从而非侵入性地测量冠状动脉血流储备。在国外，SPECT常用于评估PCI术前患者的心肌活性[31]，其优点是可以准确定位病变心肌、测量心肌血流量以及评估心肌微血管功能状态，但缺点是空间分辨率低、不能反复检测、耗时、费用高，且有放射性损伤等，目前SPECT阳性扫描的诊断意义也不明确。Fragasso等[32]对99例X综合征患者进行了多巴酚丁胺负荷超声心动图检查，99Tcm-甲氧基异丁基异腈显像记录了应激性灌注缺损，结果发现，仅有12例患者出现室壁运动异常，有5例多巴酚丁胺引起室壁运动异常的位置与灌注缺损部位不一致。

3.2.3CMR 通过向体内注射对比剂后，利用回波反转恢复序列等成像方法测得首过期和延迟期心肌信号变化规律，并获得心脏形态结构、心肌灌注与代谢、心室功能及冠状动脉成像的信息，是一种较为客观的评价心肌灌注缺损的方法。CMR具有时间和空间分辨率高、多序列成像、大视野、无辐射等优点，但也具有血流信号分辨率低、相关禁忌证、耗时长、人工及经济成本高等缺点。肥厚型心肌病的心肌纤维化在CMR上有特征性改变，并与预后评估相关[33]。Assomull等[34]报道了1例冠状动脉造影正常而CMR显示左心室中段及心尖部大面积透壁性心肌梗死的患者。

3.2.4心肌声学造影(myocardial contrast echocardiography,MCE) MCE是近年发展起来的一种评估心肌微循环灌注的技术。其是向周围静脉注射微泡造影剂，应用超声技术采集微气泡背向散射信号，从而对心肌灌注进行定量评估。新一代的声学造影剂以意大利博莱科公司生产的声诺维(六氟化硫微泡)为代表，其是一种低溶解度的惰性气体，被脂质、白蛋白或半乳糖等包裹外膜，微泡直径为1～8 μm，体积小于红细胞，稳定性好。因具有红细胞的血流动力学特性使其能进入微血管，并能较长时间保留在其中而不被溢出或吸收[35]。检查方法如下：所有患者检查前均需连接心电监护，行常规超声检查。然后调转换到心肌造影模式，在造影剂中加入0.9%氯化钠水溶液5 mL，振摇溶解成微泡混悬液，然后抽取2.5 mL经肘部静脉缓慢匀速推注，推注完毕后用5 mL 0.9%氯化钠水溶液同等速度冲管。当左心室充分显影后开始采集图像，选取的图像大小应尽量包含整个心肌厚度，并避开心内膜和心外膜干扰，选择舒张末期的图像，逐选每一帧图像观察血流区的情况。采用Q-analysis分析软件，从Flash后选取感兴趣区(9 mm×5 mm)，应用Wash-in 拟合曲线Y=A×(1-exp-βt)+C，其中A值和β值是由软件计算得到。A值指的是微泡峰值强度，代表心肌血容量(dB)；β值是微泡破坏后再充盈时的血流速度(s-1)，用来表示心肌血流速度；由两者导出阶段的A×β指标代表心肌的血流量(dB/s)[36]。C代表背景信号强度。

已有许多研究将MCE用于评估急性冠状动脉综合征术后、微血管性心绞痛、糖尿病及高血压等的冠状动脉微血管功能。MEC检查未见不良反应的报道。有研究者通过对PCI患者术前和术后的MCE进行分析认为，MCE可安全评估PCI术后患者的心肌微循环功能[37]。国外学者研究发现，负荷MCE可准确检测出SPECT显示的灌注异常区[38]；郭景[39]采用MCE对35例疑似心肌梗死患者心脏的589个节段进行观察发现，心肌灌注缺损越重的阶段，MCE的定量值指标越低。有学者研究发现，MCE评价心肌存活时的灵敏度和特异度分别为71.1%和69.8%，联合负荷超声心动图分别上升至81.3%和 76.7%[40]。MCE因具有更佳的空间分辨率且无电离辐射而优于PET和SPECT，其可实现床边心肌评估，且时间短、费用相对低，因此临床普及超过CMR。

4 小 结

目前CMVD的检出率逐年增高，并与心绞痛、心肌梗死、恶性心律失常甚至心源性猝死等心血管疾病有一定的相关性。CMVD的发病机制复杂，不同临床类型应选择适宜的评估手段。有创技术成本高，需要复杂的设备和专业知识，各种参数的治疗和预后意义仍有待评估，因此目前仅推荐用于未确诊、需反复住院、经验治疗失败的顽固症状患者。在无创检测方法中，超声心动图仅能用于评价左冠状动脉前降支，对局部室壁运动异常的显示欠佳；放射性同位素成像仅能检测严重的局限性疾病，对阴性患者的参考价值有待进一步提高。MCE作为一种有效的定量心肌灌注且无创的技术，可相对客观、准确地评估冠状动脉微血管功能，更具临床推广价值。目前已有许多研究者将MCE用于评估急性冠状动脉综合征患者术后心肌灌注、微血管性心绞痛、糖尿病及高血压等患者的冠状动脉微血管功能、冠状动脉慢性闭塞患者的存活心肌及肥厚型心肌病的检查等。但MCE也有不足之处，呼吸运动、患者体型及肺部疾病均可干扰图像质量，对操作者的技术也有一定要求。未来仍需要利用现有的检测技术开展大规模、多中心的临床试验，为今后提高CMVD的防治水平、减少心血管不良事件发生提供新的诊疗思路。