在胚胎发育的进程中，她找到了答案

编译 邢鸿飞

“你知道还有什么比精子和卵子结合后形成一个人更有意思的事情吗?” 在2018年7月举行的发育生物学学会年会上，干细胞生物学家雷妮·雷霍·佩拉（Renee Reijo Pera）向数百名科学家发表主题演讲时问道。过去几十年，她主要负责研究与生殖细胞出现相关的基因和其他信息、产生生殖细胞的分子平衡行为、预测胚胎健康的因素等。她对科学的敬畏只增不减。“这让我想起宇宙大爆炸，但那是怎么发生的呢?”她后来解释说，有那么多条件必须恰到好处，每回答一个问题，总有可能进一步再问：“但那是怎么发生的？”。

“这有点出人意料，”她说,“我们真的知道得不多。”

她努力试图描绘更大的图景，出现的共同主题是：在胚胎发育的最初阶段，一些看似简单的时机安排却可能对健康和疾病产生巨大影响，甚至在出生几十年后也是如此。就在最近，她利用这一发现扩大了研究范围，例如，研究胚胎中细胞命运的决定可能引发帕金森症等神经系统疾病。

但是今天，佩拉把更多的时间花在实验室之外，投身于完全不同的挑战之中。“我们能把科学带给大众吗?”她在讲台上问道。她说，要做到这一点，“我们需要讲故事”，那些把科学家自己与他们的工作联系在一起的故事，那些让他们变得脆弱、更容易被人们认同的故事。

她说，她自己的科学之路是之前从未预料过的。她在威斯康星州的小镇上长大，从小过着贫困的生活，是家里6个孩子中最小的，也是家里第一个完成四年学习拿到学位的人。她的母亲做过几份工作，独自一人养活她和她的兄弟姐妹，她很少见到的父亲曾是医生，在她童年的大部分时间里，父亲挣扎在酗酒和夜不归宿的生活中。佩拉 20多岁时父母双双去世。她能走入科学领域的职业生涯几乎就是偶然，但她后来成为胚胎干细胞和生育方面的专家，同时还是斯坦福大学人类胚胎干细胞研究和教育中心的主任。

然而在2013年，她决定抛开这一切，成为蒙大拿州立大学负责研究和经济发展的副校长。她觉得这个工作可以让她在科学教育领域发挥更大的影响力。

《量子杂志》（Quanta Magazine）最近采访了佩拉，谈到她对时机、细胞命运和健康之间联系的探索；谈到逆转录病毒DNA在胚胎早期发育中的惊人作用以及她对科学教育未来的希望。为了清晰明了，本文对采访内容进行了编辑。

你从小在威斯康星州的铁河小镇长大，究竟是什么最终让你走上了科学的道路?

铁河镇位于苏必利尔湖南岸20英里处，是个大约有1 000人的小镇，在我小的时候人口更少。和美国的许多其他小城镇一样，那里的孩子们上小学和高中，但当说到上大学或求职时，他们并没有多大的抱负。我从来没想过自己会上大学。我的母亲是了不起的，她非常希望我的兄弟姐妹和我开心幸福，但我的父亲不在家，加上照料我们这六个孩子，她非常忙。没有人真正跟我谈过大学生活。

高中早早毕业后，我在福特汽车销售处找到了一份记账员的工作，干了几个月。但我意识到，日复一日重复的工作将会是漫长的一生。于是我第一次开始思考，自己可能想做什么。接着我得到了经济资助，进入威斯康星大学苏必利尔分校的商科专业学习。在大一和大二的时候，好几次想放弃，因为我真的不知道自己的发展方向。但我最终还是辗转又回来。后来我选修了一门叫作人类遗传学的非专业课程，便爱上了它。从那以后我开始认真起来。

什么促使你把工作重点放在研究胚胎发育和繁殖上?

我个人对这些问题很感兴趣，因为我姐姐和我早些时候都得过卵巢癌，所以我没有孩子。但因此我也非常想弄明白其中不为人知的本质，我想了解细胞的命运，想要回答这样的问题：卵子和精子是如何将信息一代一代传递下去的？这样的模式是如何形成的，使得受精后总需要11个小时才会进行下一次细胞分裂？可惜，我们对卵子和精子究竟是什么知道得实在太少。我还是很惊讶精子和卵子结合在一起就变成了一个人。太疯狂了，不是吗?

那我们对此了解多少?

我们目前仍然处于研究的描述性阶段，甚至获取受精和胚胎发育的视频图像只是近些年的进展。分子事件也是如此，但我们一直都在增加描述类别，比如表观遗传标记的研究。现在，通过单细胞分析可以真正开始探索这些类别。我们刚刚开始了解到哪些基因程序是开着的，哪些是关着的，以及这些程序在做什么。例如，人类和小鼠胚胎中一些基本的表观遗传程序（如组蛋白修饰和转录激活）惊人的不同，由此我认为表观遗传因素决定了物种特有的过程。

那么，关于人类繁殖的独特性，你在研究中有什么发现?

时机最关键。我们的研究表明，胚胎发育的时间非常精确，且为人类特有，这是完全有道理的，因为它必须与子宫发育的时间相匹配。我们已经将第一次细胞分裂、第二次细胞分裂、第三次细胞分裂的时间，以及对胚胎健康的影响进行了详细的分析。研究获得的结果之一是这些时间参数和染色体数量之间的关系：分裂太快或太慢与胚胎具有的染色体错误数量有明显关系。

这些时间参数究竟是什么?它们为什么这么重要?

我们结合成像和基因表达测量来观察胚胎发育的时间。在卵子和精子结合之后，几乎没有什么转录（因为胚胎利用卵子中的母体RNA储备来制造必需的蛋白质）。到了第三天，胚胎基因组被激活，在这一时间节点出现明显的一波转录。我们非常想知道是什么程序驱动了前三天的发育。通过研究我们了解到：这是时间精确的细胞分裂，与表观遗传因子协调，是从母体到胚胎的基因表达的转变。

时间参数与前三个细胞分裂有关，在胚胎基因开始表达之前，这三个细胞分裂对胚胎的存活非常重要。

首先，胚胎中的第一个细胞形成腰状或卵裂沟大约需要30分钟，正负10分钟。我们发现，这在一定程度上可以作为好的染色体数目的度量标准。当时机错过时，胚胎更有可能拥有三组染色体而不是两组。它可能开始分裂，在其他染色体周围形成卵裂沟，或者完全无法分裂。

下一次细胞分裂，从两个细胞分裂到三个细胞，需要11个小时，正负4个小时。第二次分裂的时机明确反映了卵子的成熟程度。

最后，第四个细胞应该在第三个细胞之后很快出现。这能够反映前两个细胞的营养分配是否均匀：如果其中一个细胞得到所有营养，它会分裂得更快，而另一个细胞则会落后。

发育时机的选择不仅对胚胎的存活很重要，而且对未来的健康和疾病也很重要吧?

是的，这是我们的一个重要的假设，因为时间在决定细胞命运中起着重要作用。胚胎的发育始于一个特定的时间轴。如果一个细胞不能按时完成某个阶段，它的细胞命运就会因此改变，通常会被排出组织、被驱逐，然后死亡。

例如，2016年发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics）杂志上的一篇论文写道，我们发现了近150个新基因，其中许多是逆转录病毒，它们在人类干细胞中很早就被表达出来。之后，当我们关闭一些逆转录病毒基因时，发现这样做改变了细胞的命运。这些细胞只能贡献给滋养外胚层，而不能成为胚胎干细胞，因为胚胎干细胞最终会生成胎儿，而滋养外胚层则产生将胚胎附着在子宫上的组织。滋养外胚层是由“坏”细胞组成，这些细胞不会成为胎儿的一部分。

佩拉指着展示人类胚胎发育早期细胞分裂的延时视频。她的研究表明：这些早期细胞的命运在一定程度上取决于整合到DNA中的逆转录病毒基因的基因表达

这意味着，关于细胞时机的一些未解之谜，以及哪些细胞成为胚胎的一部分，哪些细胞成为胚胎外组织的一部分，取决于我们从逆转录病毒整合中遗传的人类特有序列。

病毒DNA会在那么早期的发育过程中扮演如此重要的角色，听起来让人意外。

人类进化过程中，病毒一直存在于我们体内和身上，并不断改变我们。我们与斯坦福大学的乔安娜·威索卡（Joanna Wysocka)）在《自然》杂志上发表了另一篇论文，指出这些病毒序列还有另一个效应：它们不仅影响细胞的命运，还有助于胚胎摆脱病毒感染。

在这两种情况下，我们在细胞发育的早期似乎都有一个基于病毒的清理系统。

你也在研究决定细胞会变成生殖细胞的那些因素。那么起作用是什么？

2018年4月份发表在《自然-细胞生物学》杂志上的一篇论文中，我们发现了一组3个相互作用的蛋白质，它们互相作用形成原始生殖细胞并维持原始生殖细胞的命运。

我们知道OCT4蛋白是胚胎发育和细胞命运的主要调控因子之一。但是，如果胚胎细胞和原始生殖细胞都能表达OCT4，那么如何判断胚胎细胞是否会形成原始生殖细胞呢？我们认为OCT4可以与不同的蛋白以特定的方式发挥作用，以保证一系列生殖细胞的产生。

这就是细胞中决定的样子。你可以把它看作支点：干细胞位于中间，如果OCT4和其他蛋白质协同作用，这个支点就会向生殖细胞倾斜。如果其中一种蛋白质的含量达不到，我们就会发现这些细胞变成了外胚层，也就是通常会产生神经元的胚胎组织。这一平衡是微妙的。我们现在开始分析每个蛋白质在胚胎和生殖细胞发育中的实际功能，我们正在研究其他转录因子如何参与其中。

回到你的问题，看看细胞发育与疾病如何相关：在细胞命运决定中肯定存在错误率，但我们真的不知道这错误率是什么或者其后果是什么。

能否请您举个例子？

一般来说，如果A型细胞必须在B型细胞形成之前形成，但A型细胞生成的数量太少，就会对B型细胞的形成和数量产生连锁反应。举例来说，在神经元形成之前，基底细胞必须先出现。在帕金森症这样的失调疾病中，患者产生多巴胺的神经元减少了大约75 000个。你可以想象发生这种损失的两个原因：开始时的神经元就比较少，也许只有50 000个；或者它们以更快的速度失去了特定的神经元。

我们知道接触一些杀虫剂和化学物质会导致某种特定神经元的消失，但我们至今仍然不知道帕金森症是否与分泌多巴胺的神经元减少这一自然遗传有关。这是我已经研究了一段时间的假设：人类的基因构成与疾病有关不仅是通过环境，而且因为我们出生时的细胞数量，而早期的发育可能会影响许多年后发生的事情。

例如，更年期也出现了类似的情况。在某些情况下，女性出生时的卵母细胞较少，而且经历卵巢早衰。神经病学也有其他的例子，尤其是在老鼠身上。但是，究竟什么与人类疾病有关还没有更多的研究，这就是为什么我们正在研究：是否在帕金森症中发生了这种情况。

2013年，你放弃了斯坦福大学的主任职位，来到蒙大拿州立大学工作，有一部分原因是希望在科学教育方面发挥更大影响。请问为什么?

我认为大多数美国人对科学或科学研究并不那么感兴趣。例如，我的家庭就没有多少科学背景。但在斯坦福的学生中，情况并非如此。美国科学家面临的问题并不在于让学生相信科学是重要的。在像蒙大拿州立大学这样的公立大学，是要说服学生以及学生的家长，这些学生不一定接触到科学的重要性。

过去非常普遍的的东西我们正在失去。我记得小时候，我和母亲坐在一起，她当时在小学当厨师，我们期待看人们登上月球。我们花了整整一个星期准备食物，就是等着坐下来观看宇航员着陆。这是件大事。

在科学实验室里，每天都发生同样伟大的事情，只是没有人会在意。也许作为一个社会，我们已经对科学麻木了，其实，科学是如此令人兴奋。作为一个国家，如果我们投入更多科学、知识和理解，我们将会收获很多。不过，我并不责怪公众不理解科学，也不责怪立法者有时不愿投入。他们看起来都很像我的家人。

科学教育究竟缺失了什么?我们该如何解决这个问题?

我认为科学家本身就是故事的重要组成部分，他们可以用仍然令人兴奋的方式来描述科学。公众会不会像我一样觉得我研究的基因调控网络让人兴奋？有合适背景能够理解它的人也许会觉得兴奋。但是，对没有相关知识的人来说，我认为他们感兴趣的是：我的故事如何与我的工作相关联。我是6个孩子中最小的，我的母亲甚至没有高中毕业，但我最终成为斯坦福大学的管理者，过着我认为伟大、充满探索的生活。我并不特别，我只是想谋生，但我是在科学领域谋生。

我们没有让故事展现为：无论多么根本，科学都是关于你、关于你的家庭、关于我、关于我们的研究之旅。在我成长的地方，整个冬天都坐在那里讲故事，到了夏天离开，第二年冬天又回来讲同样的故事，或许还会再多讲一些。我们不会一遍又一遍地讲这些科学故事，我们并没有表现得像登月一样为这些故事感到骄傲，我们必须再次谈论这些故事。

资料来源 Quanta Magazine