慢性肾脏病患者血镁紊乱及影响的研究进展

林淑君综述，周添标审校

0 引 言

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是指肾功能或结构持续异常超过3个月以上的疾病［1］。CKD常伴随电解质紊乱，其低镁血症发生率可高达18%［2］。镁，是人体中第四丰富的阳离子［3］。正常人体血清镁离子波动在0.7～1.0 mmol/L之间，60%～65%的镁离子储存在骨中，其余镁离子大部分储存在细胞内。在肾中，90%～95%滤过的镁离子被重吸收，而表皮生长因子和雌激素可以激活TRPM6转运镁离子，从而增加远端小管镁离子重吸收。当低镁血症时，尿排泄镁离子分数可减少到0.5%～2%［3-4］。近年多项研究显示其缺乏可能增加心血管事件的发生率，且与2型糖尿病、高血压等疾病相关，进而影响慢性肾脏病患者的预后，引起高病死率［5-6］。近年，许多学者就这一现象，提出维持一定的血镁水平可能有助于改善CKD患者的预后［3］。本文针对血镁水平及慢性肾脏病疾病研究作一综述，旨在引起临床对镁紊乱这一潜在的危险因素的重视。

1 CKD患者的镁紊乱

近年发现低血镁患病率在8%～18%，而高镁血症患病率在15%～54%之间［2，9］，因而镁紊乱可能是CKD中最常见的一种电解质异常类型［10］。尽管CKD1-3期患者通过代偿作用，能使血镁水平保持相对稳定；但CKD4-5期时，肾小球滤过率明显下降，往往无法代偿而导致高镁血症发生［5］。但是，CKD患者也存在低镁血症，其与镁摄入量不足，胃肠道吸收减少，尿路中排泄镁增加，透析液镁离子浓度不足，影响镁代谢的药物使用均与CKD患者低镁血症的发生相关。

1.1 镁与透析液近期，一项纳入21 534名血透患者的研究及小样本研究均证实镁离子与透析液镁浓度显著相关［11-12］。前者同时提出血清镁离子水平基本都高于透析液水平（仅0.2%患者低于透析液镁水平）［11］。这可能是由于腹膜透析液与血液透析液中均含有0.5～0.75 mmol/L的镁离子，而血清中仅仅非蛋白结合镁参与透析，蛋白结合镁不参与，所以即使使用0.5 mmol/L的镁离子，依然有引起轻度高镁血症的可能［3，5］。此外，小样本研究提出高镁浓度透析液能降低65%全因病死率［12］，但也有随机对照研究（randomized controlled study，RCT）显示增加透析液镁可能增加血液透析患者的血清钙化倾向［13］。综上，透析液镁水平会影响血清镁离子水平。适当调节透析液镁浓度，也许有助于改善透析患者血管钙化情况与降低病死率。

1.2 药物与血镁

1.2.1 质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI）与血镁研究表明约39%的非透析CKD患者服用PPI［14］。近期多项研究显示血透患者PPI的使用与血清镁降低关系密切［15-18］，并且PPI引起的血镁降低不受 CKD 分期［14］、PPI种类［14］、PPI使用时长［15，17］、每日剂量的影响。2014年，Alhosaini等［18］在小样本研究中即提出血透患者中PPI使用者的血镁浓度明显低于非PPI使用者（n=29/62，P=0.007）。有研究亦通过前瞻性研究证实这一观点［15-17］。而Hughes［14］等对比 1230 位非透析的 CKD 患者中 PPI与非PPI使用者的血镁浓度后，提出PPI使用者血镁显著低于非PPI使用者。综上，PPI可能降低血镁，且透析对这一事件的影响并不明显。

针对PPI导致的血镁浓度降低是否影响血管钙化及心血管事件风险这一问题，学者们众说纷纭。尽管小样本研究显示PPI组和非PPI组的腹主动脉钙化指数变化与不良心血管事件发生率存在显著差异［15-16］，但大样本观察性研究显示PPI相关的低血镁水平与患者生存率降低并无显著相关性［14］。

目前PPI降低血镁机制暂不明确，一些学者提出PPI的使用可能通过诱导结肠腔内PH升高等机制，进而破坏TRPM6和TRPM7通道转运镁离子的过程，使肠道对膳食镁吸收减少。但也有学者认为血镁降低是由于干扰肠上皮细胞的细胞旁镁通道。总之，多数学者均支持胃肠道吸收减少，而非肾排泄，是低血镁的主要原因［14-16］。单项研究亦显示CKD的患者血清镁离子浓度下降具有偶发性，而不是持续性下降［14］，但这一现象有待更多研究证实。

1.2.2 司维拉姆与其他药物小样本研究显示血透患者血镁浓度升高与司维拉姆的服用剂量相关［19］。有学者推测这一机制可能由于司维拉姆能够结合胆盐，从而增加肠道游离的镁量，促进肠道镁离子的吸收［20］。此外，噻嗪类利尿剂、西妥昔单抗、顺铂和钙调神经磷酸酶抑制剂等药物，也与低血镁水平密切相关［20］。

2 镁与高血压

来自血液透析患者的研究显示，血液透析高血压患者较非透析性高血压患者的血镁低，因而低血清镁可能与高血压发病率升高有关［21］。而2项分别包含34项RCT与20项RCT的meta分析也提示血清镁浓度升高和血压降低可能存在剂量依赖性关系［22-23］。目前认为，镁离子抗高血压机制有几种可能:①镁作为天然的钙离子拮抗剂及参与血管收缩的信号转导途径中的酶的辅因子，抑制血管收缩。②镁诱导前列腺素E1和NO产生，引起内皮依赖性血管舒张，改善血管反应。③镁与钠竞争血管平滑肌细胞上的结合位点，进而与钾结合，诱导内皮依赖性血管舒张［5，22，24］。

3 镁与血管钙化

既往及近期对儿童与成人的研究均显示低血镁与血液透析患者的血管钙化显著相关［25-26］，且与动静脉瘘患者的颈动脉斑块形成存在显着关联［27］。RCT实验也证实血液透析患者的血清镁能改善动脉钙化［28］。来自腹膜透析患者的研究亦支持这一观点［29］。综上，无论血液透析与腹膜透析，低血清镁离子均可能增加血管钙化风险。

结合既往及近期体外实验，考虑镁离子改善血管钙化可能通过以下机制:镁抑制血管外钙化。研究显示低血镁水平往往伴随更高碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），且镁离子是ALP辅酶，提示镁可以通过抑制ALP，从而抑制血管外钙化，但该途径发挥作用可能较小［2，28］。镁增加了抗钙化蛋白，如骨桥蛋白、胎球蛋白-A和基质Gla蛋白水平等表达［30］；镁促进血管平滑肌细胞表面的钙敏感受体表达，从而促进拟钙剂发挥作用，减少矿物质沉积［28，31］。镁通过抑制血管平滑肌上L型钙离子通道的α1C、β3亚基表达，减少钙离子内流所启动的Runx2基因表达，抑制血管平滑肌细胞发生表型转化［32］。镁改善血管平滑肌细胞活性［32-33］。镁直接作用于调节心血管组织中其他慢性肾脏病矿物质与骨代谢异常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）相关受体［34］。镁联合骨化三醇治疗时，可以改善骨化三醇引起的TRPM7蛋白减少，进而减缓血管钙化［35］。

4 镁与矿物质代谢

4.1 镁与甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）CKD患者的PTH与镁离子是否相互影响？这一问题长期备受争议。既往多项血液透析、腹膜透析研究显示患者的血清镁水平与PTH呈显着负相关［36-37］。近期未透析的CKD患者的研究也显示，低PTH患者血清镁水平显着升高，而且高血镁患者的PTH水平较正常镁组显著降低［9］。就此现象，有学者提出高血镁水平可能是通过激活钙敏感受体进而抑制PTH分泌［38］。但上述大部分研究包含样本量较少（n＜150），并且多为回顾性研究。学者对此持相反意见的也不在少数。两项分别包含21534与112017个血透患者的研究，均未发现PTH与血镁存在显著关系［11，39］。此外，小样本观察性研究也支持这一观点［8，19］。一项纳入23例CKD伴继发性甲旁亢患者的研究，亦未发现甲状旁腺切除术术后血清镁水平与PTH之间存在显着的相关性［40］。由于上述大部分研究干扰因素较多，因而PTH与血镁是否存在显著关系，依然没有定论。

4.2 镁与磷关系低镁和高磷酸盐可能共同影响生存率。Sakaguchi等［41］提出镁离子可能能对抗磷酸盐引起的肾损伤，保护肾组织。在他们的回顾性分析中，发现非糖尿病肾病患者中，低镁高磷组发展到肾衰竭的风险是高镁高磷组的2.07倍，且两者肾小球滤过率的下降存在显著差异，而高镁低磷组与低镁低磷组预后无明显差异。此外，同时通过体外实验证实高磷环境下，高镁能通过改善线粒体膜电位，抑制TGF-β1与IL-6的mRNA表达水平，进而减少近端肾小管细胞凋亡。而低磷条件下，血镁这一特性不明显。动物实验亦表明低镁组中高磷血症死亡风险显着增加，而高镁组未发现［42］。

4.3 镁与FGF23FGF23是一种骨细胞和成骨细胞分泌的激素，目前认为它可能既是调节CKD中磷酸盐，钙，1，25（OH）2D3和PTH的关键调节因子，又是CKD-MBD发生及进展的相关危险因素。观察性研究显示CKD患者的镁与PTH，FGF-23呈负相关；因而增加摄入膳食镁，可能有助于降低FGF23及改善矿物质代谢［43-44］。动物实验也显示低镁伴随较高血浆FGF23，并与死亡风险增加密切相关［42］。因而低镁可能增加FGF-23水平，且FGF-23水平与PTH的表达呈正相关，进而导致继发性甲旁亢的发展，但其中机制目前尚不明确［43-44］。

5 血镁与高病死率

低血镁水平与透析患者高病死率的相关被多位学者证实。两项分别纳入21534与9359名血透患者的队列研究提出患者病死率随着血清镁由低到高逐渐下降，高血镁水平患者较低血清镁水平患者生存率更高［11，39］。也有学者基于对 142 555 名血透患者的研究，提出高镁与低镁同样导致高病死率，随着血镁水平由低到高，血透患者血镁水平和全因病死率之间呈现一个J型曲线，即较高病死率出现在1/6-3/6或6/6的位置［45］。针对腹膜透析患者，有学者开展全国范围的研究（n=10，692），显示基线血清镁＜1.8 mg/dL与较高的住院风险和全因病死率显著相关［2］。小样本研究也证实腹透患者低镁与高病死率明显相关［8，46］。低镁导致的高病死率是否和心血管事件相关？研究表明血透患者血镁与心血管病死率关系曲线呈现一个J型曲线，则较高病死率出现在1/6-3/6及6/6的位置［45］。血透与腹透患者的小样本研究也证实血镁降低和心血管病死率显著相关［8，47］。针对镁与CKD患者病死率之间相关关系，学者们提出许多设想:低镁可能是许多蛋白质-能量消耗患者的征兆，这类患者易于感染，病死率升高［39］。近年多项研究亦提示血清镁与血清白蛋白浓度呈正相关［2，8，11，45，48］，且低血镁水平与高尿蛋白相关［10，48］。因此，对血镁水平的监测及干预也许有助于早期诊断及改善患者的蛋白质-能量消耗情况，提高其生活质量。镁离子具有抗炎，抗氧化应激作用，因而低镁可能与炎症进展有关，进而引起病死率升高体外实验也证实:低镁水平与IL-1，IL-6，NO 等炎症标记物的表达升高有关［10，39，45，47，49］。低镁患者往往伴随较高心血管病死率，这可能是由于低镁的CKD患者:血管钙化倾向更高且与高血压发病相关（前文已阐述）。低镁与动脉粥样硬化形成显著相关。一方面，低血镁水平引起内皮细胞增殖、黏附及迁移功能障碍［49］。高浓度血镁可以改善内皮细胞功能，减轻氧化应激同时预防心血管功能损 害［5，22，24］。另一方面 ，低血镁水平引起血脂异常［50］。低血镁水平会加重心律失常等心血管事件的风险［51］。CKD糖尿病血糖代谢影响其病死率，CKD患者由于体内氧化应激水平、炎症因子、血浆瘦素及抵抗素水平的升高，易于诱发胰岛素抵抗，引起血糖代谢紊乱，而控制血糖代谢紊乱能有效延缓晚期CKD进展［52-53］。近期多项临床实验表明CKD中糖尿病患者的血糖代谢亦受低血镁影响［43，48，54］，而补充镁制剂有助于改善血糖代谢状态［55］。此外，研究显示糖尿病肾病患者低镁血症的发生率达14%～48%，较非糖尿病患者的3%～15%显著较高［38］。高镁血症患者的高病死率，目前考虑可能与PTH抑制相关［45］。

6 不同镁基磷结合剂

既往研究显示氢氧化镁，碳酸镁等磷结合剂能有效降低CKD患者血磷［3，28］，但存在引起腹泻与高镁血症的不良反应。近年RCT研究显示CKD透析患者使用醋酸钙/碳酸镁作为磷结合剂可以有效降低血磷，且耐受性良好［56］。而氧化镁的RCT研究，则未发现摄入氧化镁会导致糖尿病或血脂异常的CKD患者血清镁升高，但其胃肠道不良反应明显［10］。动物实验显示柠檬酸镁显着抑制CKD大鼠主动脉中钙和磷酸盐的沉积［57］。此外，近期有学者提出，腹膜透析患者高镁血症与白天过度嗜睡相关［58］；镁摄入与CKD风险降低有关［59］；低镁血症的老年CKD患者的勃起功能障碍发生率较高，可能与抑制NO产生相关［60］。但这三类研究目前缺乏其他学者研究支持。

7 结 语

尽管近年来学者逐渐在镁离子浓度受PPI等多种药物摄入影响，低镁增加高血压、血管钙化风险，引起高病死率等方面达成共识；但近期研究仍未能完全阐明相关机制，而镁对矿物质代谢的影响、镁基磷结合剂的临床使用等亦有待进一步研究。