肺发育不良产前诊断的研究进展

王 晨，张 军

(中国医科大学附属盛京医院放射科，沈阳 110004)

肺发育不良是胚胎发育障碍导致的肺、支气管、肺血管畸形，其使肺组织体积减小、重量减轻，从而导致胎儿出生后肺功能受损，单侧或双侧均可发生，全球发病率为1/500万[1]。胎儿肺发育不良与新生儿呼吸窘迫综合征密切相关[2]。Bose等[3]研究发现，妊娠23～27周胎儿宫内生长受限是肺发育不良的主要危险因素。根据病因肺发育不良可分为原发性和继发性。其中，持续胎膜早破、羊水过少是导致肺发育不良的重要原因。Torchin等[4]研究发现，孕妇患有妊娠期高血压或先兆子痫与胎儿中重度肺发育不良具有一定的相关性。循环血管生成因子和抗血管生成因子的不平衡发展可能损害胎儿肺血管生成，导致肺发育紊乱，其中羊水白细胞介素6和白细胞介素8水平升高与肺发育不良的后续发展显著相关，且该相关性与胎龄关系密切[2]。临床上，肺发育不良分为非致死性和致死性。前者仅有轻度肺发育不全，一般可存活。后者存在严重肺发育不全，可出现低氧血症、新生儿持续性肺动脉高压和体循环压力下降等，围生期病死率高[5]。因此，产前准确诊断胎儿肺发育不良对预测胎儿预后及是否进行围生期的干预治疗、产后的外科手术具有重要的指导意义。现就肺发育不良产前诊断的研究进展予以综述。

1 临床生化指标

早期羊膜穿刺术检测羊水中的生化指标是诊断胎儿肺发育不良的首选方法，该方法主要用来评价胎儿肺成熟度。母体、胎儿和羊水三者间通过不断进行液体交换，保持羊水量动态平衡。胎儿通过呼吸运动促进肺的扩张，同时也使羊水的成分发生改变。羊水中有关肺发育的生化指标包括卵磷脂/鞘磷脂比值、磷脂酰甘油、不饱和卵磷脂和磷脂酰肌醇百分比、羊水板层小体计数等。目前，临床广泛认可的评价肺发育成熟度的指标为表面活性物质/白蛋白比值荧光偏极化分析Ⅱ,荧光偏极化分析Ⅱ值≥55 mg/g则判断胎儿肺成熟，其灵敏度为95.7%，特异度为70%[6]。Varner等[7]认为，所有羊膜穿刺术评估胎儿肺成熟度试验的敏感性(肺发育不成熟的测试结果与新生儿发生呼吸窘迫综合征的比例)和阴性预测值高(肺发育成熟的测试结果与没有出现呼吸窘迫综合征的比例)，但它们的阳性预测值(肺未发育成熟与发生呼吸窘迫综合征的比例)均较低。虽然临床生化指标的测定在评估胎儿肺发育状况中有一定作用，其预测肺发育成熟度敏感性高，但缺点为准确性不高且有创，在穿刺过程中可能合并其他并发症，如母体出血、胎膜早破、早产等[8]，以及不能明确肺发育不良的病因分类。因此，产科医师是否应用该方法评估肺发育状况应兼顾母体及胎儿状况。

2 产前超声

20世纪60年代，Campbell[9]使用双顶径基于超声检查预测肺发育情况。随着技术的不断成熟，超声成为胎儿疾病筛查、诊断的主要手段。其检查操作方便、实时成像，无创、可反复应用，故可作为产前评估肺发育状况的主要工具[10]。超声显示肺部影像的较好时期为孕22～28周，其中孕24周为最佳时期；若有畸形的高危因素和双胎妊娠，超声检查应从孕16周开始，且建议每2周随诊复查[11]。

2.1二维超声 二维超声主要通过以下参数评估肺发育情况。①羊水深度：持续羊水过少是造成肺发育不良的常见原因。超声检查发现，羊水过少时应注意是否存在胎儿肺发育不良[12]。目前，临床超声检测羊水量的主要方式为羊水最大暗区测量法与羊水指数测量法。在妊娠晚期，羊水最大垂直深度≤2 cm，诊断为羊水过少，≤1 cm为羊水严重过少；羊水指数≤5 cm诊断为羊水过少，≤8 cm为羊水偏少[13-14]。②胸围：肺脏、纵隔是构成胸廓的主要实质器官，双肺在纵隔的外围，因此胸围的变化主要反映肺脏的改变。早期一些学者尝试用胸围相关指标反映肺发育状况，常见的测量参数有胸围曲线、胸围/腹围、(胸廓面积-心脏面积)/胸廓面积。③肺的径线、面积。当胸围相关指标预测肺发育误差较大时,有学者开始研究肺的径线、面积相关参数，常用的指标有基于孕周的肺高度、长宽径及非孕周依赖参数，如肺高度/胸围、肺面积/体重等，但这些指标在临床并不常用。④肺头比(lung-to-head ratio，LHR)：LHR是最早引入评价先天性膈疝引起肺发育不良的指标，即选用病变对侧胎儿肺面积与头围的比值来评价胎儿肺发育状况。Jani等[15]提出，在孕24～26周时，以1.0、1.4为临界值，LHR>1.4提示预后良好，胎儿存活率100%；LHR<1.0提示预后差，胎儿死亡率为100%。由于LHR受孕周影响较大，故有学者提出用O/ELHR(observed to expected lung area to head circumference ratio)来评价胎儿肺发育程度，即使用超声测量膈疝胎儿所得的LHR除以该孕周正常胎儿的LHR，该指标排除了孕周变化的影响，对胎儿肺发育的预后判断更加准确[16]。Fernández-Perea等[17]认为，O/ELHR<24%提示胎儿预后不良。但目前LHR及O/ELHR的研究主要局限于对先天性膈疝预后的评估。⑤肺头比(cystic volume ratio，CVR)。有学者在研究先天性肺囊腺瘤样畸形(congenital cystic adenomatoid malformation，CCAM)预后时提出，评价CCAM导致肺发育不良的客观指标为CVR[18-19]，即胎儿CCAM的胎龄标准化体积比。CVR=肿块长度×肿块高度×肿块宽度×0.52/头围，该参数可较准确地评估CCAM胎儿是否出现水肿及预测结局。Crombleholme等[18]研究认为，CVR的临界值为1.6和2.0：CVR≤1.6，胎儿出生时一般无呼吸系统症状；1.62.0且合并有胎儿水肿时，需宫内治疗。张海春等[20]对产前超声诊断为CCAM的84例胎儿的影像与临床资料进行分析发现，CVR≥1.6的CCAM胎儿宫内水肿的发生率及产后呼吸系统症状发生率均升高。CVR越大，表明肿块越大，其易导致心脏及纵隔移位，从而引起胎儿水肿，因此CVR可作为产前评价CCAM胎儿水肿风险及是否需要胎儿干预的有效指标[21]。此外，CVR评估胎儿预后不仅适用于CCAM，对其他肺内病变(如肺隔离症、支气管源性囊肿等)也适用，这已经许多学者证实[22-24]。

2.2三维超声 随着三维超声技术的成熟，其开始用于评估肺发育状况。Kehl等[25]认为，正常胎儿肺体积的三维超声显像与磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)有良好的一致性。Ruano等[26]利用三维超声测量胎儿肺体积以预测原发性胸腔积液的胎儿结局，结果显示19例胎儿中有12例(63.2%)存活。在幸存者中，7例(58.3%)胎儿患有严重的呼吸系统疾病，故认为出生前末次超声观察的胎儿总肺体积(total fetal lung volume，TFLV)与围生儿呼吸系统疾病发病率、胎儿水肿甚至死亡显著相关。孙艳平[27]应用三维超声体积自动测量(virtual organ computer-aided analysis,VOCAL)技术分析了320例肺发育正常、12例肺发育不良胎儿左右肺和TFLV与孕周之间的关系得出，正常妊娠胎儿的左右肺和TFLV均与孕周高度相关，提示三维超声VOCAL技术可作为评估胎儿肺发育不良的参考指标。王琳玲等[28]应用三维超声VOCAL技术成功获得了270例正常胎儿及20例肺发育不良高危胎儿的肺体积，其中获得肺发育不良高危胎儿肺体积的成功率为90%。肺重量-体重比(fetal lung to body weight ratio，FLB)是三维超声VOCAL技术评价胎儿肺发育的另一个指标，当胎儿 FLB<0.015(<孕28周)、FLB<0.012(≥孕28 周)时可诊断为肺发育不良[29]。丁莉莉等[30]应用三维超声VOCAL技术测量妊娠中晚期正常胎儿的左肺、右肺体积，并计算TFLV与FLB，结果表明胎儿肺体积随孕周与体重的增加而增大，而FLB的正常值为0.026～0.032，且相对恒定，不随孕周变化。虽然三维超声VOCAL技术对正常胎儿肺发育观察已比较成熟，可以勾勒胎儿的肺部轮廓，较准确还原胎儿肺的真实面貌，但各研究中肺发育不良的病例数较少，因此还需进一步大样本研究，以便更精确地评价肺发育不良程度，更准确地评估预后。

2.3肺动脉多普勒技术 近年来，肺动脉多普勒已被用于评价胎儿肺发育不良。研究表明，胎龄及胎儿肺动脉多普勒波形的加速时间/射血时间(acceleration time/ejection time,AT/ET)与后期所采用羊膜腔穿刺术确定的胎儿肺发育成熟度具有相关性[31]。AT/ET是评断肺动脉压力的无创性方法，正常人体的射血峰值在收缩中期出现，肺动脉压力异常时射血峰值会提前出现，即主动脉收缩期加速时间变短，致使AT/ET降低，提示肺动脉压力的阻抗增加、肺发育不良[32]。Kim等[33]发现，AT/ET与新生儿呼吸窘迫综合征显著相关。同时另有学者进行相关研究认为，胎儿肺动脉的多普勒超声波形中的AT/ET，可作为一种非侵入性检测手段预测肺发育成熟度，其特异性及敏感性均较高[34-36]。

3 产前MRI

随着MRI技术的发展，MRI已被证明是一种有效和非侵入性的用于检查孕19周后胎儿肺发育的工具[37]。其可以克服超声的局限性，包括由于母体脂肪、胎儿骨结构造成的伪影，可以多序列全方面成像，尤其是羊水过少时，MRI扫描可提供更大的软组织对比度和更全面的视野。在妊娠中后期，胎儿各脏器发育基本形成，磁场对其影响较小，MRI对胎儿的发育成长判断可较好的显示[38]。

临床上，胎儿MRI扫描的场强为1.5 T，成像是在自由呼吸时进行，常规扫描胎儿胸部轴位、矢状面、冠状面。正常胎儿肺内充满液体，随着胎儿肺不断发育成熟，肺信号随着液体的增多而改变，T2加权成像(T2-weighted imaging，T2WI)是观察胎儿肺发育的重要序列，可在各个断面上显示胎儿的肺组织及邻近结构，胎儿肺发育异常在T2WI显示明显，该序列常用以确认或排除可疑的胎儿异常。各种原因引起的胎儿肺发育不良，相应肺组织的支气管、血管、肺泡减少，导致肺内液体容量减少，T2WI信号减低，这对评价胎儿预后具有重要意义，尤其是在诊断羊水过少或由于膈疝造成胎儿肺发育不良时有独特优势[39]。肺发育不良在MRI上除信号改变外，还有相关量化指标对其进行评价，如胎儿总体积、TFLV、肺肝信号强度比(lung-to-liver signal intensity ratio，LLSIR)等[40-42]。Wolfe等[43]认为，LLSIR值可预测胎儿出生后是否合并呼吸窘迫综合征。

Moshiri等[44]研究发现，LLSIR与胎龄呈直线相关，随着孕周的增加，LLSIR升高。Oka等[45]分析产前胎儿的肺部MRI影像特点，观察产前LLSIR与严重呼吸系统疾病(severe respiratory disorder，SDR)的关系，并计算出SDR组与非SDR组的LLSIR平均值分别为1.5与2.2，故提出以LLSIR=2为截断值，LLSIR>2提示胎儿肺发育成熟，出现严重呼吸系统疾病可能性小，胎儿预后好；LLSIR≤2提示胎儿预后不良。曹伊和李莺仙[42]的研究结果显示，胎儿TFLV与孕周呈正相关，且肺发育不良胎儿的TFLV检测值明显低于肺发育正常胎儿。因此，TFLV及LLSIR可作为反映肺发育成熟度的重要量化指标。

目前，已有学者开始研究3.0 T MRI在评价肺发育状况中的价值，认为3.0 T MRI能更清晰地显示肺部结构及血管，提高胎儿肺发育不良的诊断率[46]。利用MRI测量胎儿总体积、TFLV主要是在轴位通过手动描点逐层测量所有肺组织结构层面的肺截面积[47-49]，层面越薄，越能更精确地追踪肺组织，估计肺体积更准确[46]。对于膈疝，造成肺发育不良的重要原因为疝囊的位置及大小[48],而薄层扫描可以更精确地评估疝囊的宽度，评估胎儿预后。

此外，MRI扫描过程中胎儿能量吸收多少的判断指标为特异性吸收率(specific absorption rate，SAR)，其指单位质量的对象吸收的射频能量(W/kg)。为避免射频磁场产生热效应的潜在危险，一般胎儿检查SAR值控制在3.0 W/kg以下。理论上，如果局部最大SAR超过正常水平，多余的能量会被破坏，可能损伤胎儿[50-51]；但有文献报道，当胎儿头部进行MRI扫描时，调节合适的序列，3.0 T的SAR较1.5 T低[52]。虽然目前没有证据证明MRI对胎儿有任何伤害，但SAR和射频能量沉积可能存在潜在的未知风险，射频磁场不均匀性波动可引起局部SAR较高，从而导致产热效应，且3.0 T MRI扫描孕妇时应严密监测SAR。3.0 T胎儿MRI图像的分辨率和信噪比较高，显示病变更清楚。但随之而来的是显示更多额外的图像信息，使胎儿图像复杂化[46]。因此，3.0 T是否适合临床胎儿的常规扫描仍需进一步评估。

4 小 结

虽然肺发育不良在临床的发病率不高，但严重时可危及胎儿生命及降低生存质量。早期羊水生化指标的测定是产前评估胎儿肺发育成熟度的首选，但接受羊膜穿刺术检查的孕妇易发生并发症。故影像检查成为产前诊断的重要辅助工具，其应用越来越广泛。超声检查时间短、操作简单、实时成像，是产前影像诊断，尤其是危急状况下的首选。VOCAL可准确勾勒正常胎儿肺轮廓，但肺发育不良的病例较少，仍需要大样本数据研究。因此，虽然磁共振多序列、全方面成像能很好地弥补超声的不足，在产前胎儿检查中越来越重要，但3.0 T MRI在产前检查中的应用将成为未来研究方向。